La leucémie myéloìde aigue

A collaborative effort by cancer researchers at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) and chemists at Boehringer Ingelheim (BI), a pharmaceutical firm, has resulted in the identification of a new drug target in leukemia and creation of a candidate drug that hits the target. Perhaps even more important, the research demonstrates a new, highly accurate way of proving how this and certain other classes of drugs work -- extremely valuable information in the risky business of drug development. The research appears in Nature Chemical Biology.

The cancer in question is a particularly aggressive form of blood cancer called acute myeloid leukemia, or AML, which is often fatal. The newly identified target is a binding pocket on a protein called BRD9. The drug designed by BI to bind at that pocket, called a bromodomain, is provisionally called BI-7273.

The team of academic and industry scientists, led by Associate Professor Christopher Vakoc of CSHL in coordination with Dr. Manfred Koegl of BI, identified BRD9 in screens, then demonstrated its importance in human AML cells grown in culture and in rodent models of AML.

Like nearly all proteins, BRD9 is subdivided into sections called domains, each of which has a specific function. Each domain is encoded by a portion of the BRD9 gene. The domain of interest to Dr. Anja Hohmann, first author of the new paper who performed the research while still a graduate student in Vakoc's lab, was BRD9's bromodomain, the subunit of the protein that "reads" chromatin, a bundled form of the cell's genetic material.

Experiments led by Hohmann demonstrated that BRD9 is a "dependency" of AML: the human cancer depends on the protein in order to remain "immortal," i.e., capable of proliferating rapidly, unimpeded at the usual checkpoints that cells have evolved to limit growth. Specifically, the team discovered BRD9's action was necessary for activation of the cancer gene MYC, a master orchestrator of signaling pathways that enable cells to grow uncontrollably.

BI scientists developed several candidate molecules that could bind at the BRD9 protein's bromodomain. This work led to identification of the compound dubbed BI-7273, which, when tested against AML cells, selectively limited proliferation of the cancer cells, and prevented activation of the MYC oncogene.

"We were of course pleased with these results," Vakoc says. "But we set an even higher bar. We wanted to be able to show, unambiguously, how the drug worked -- we wanted to prove that its target in AML cells was the bromodomain of the BRD9 protein." The team's working hypothesis was that this bromodomain -- which forms a deep pocket on BRD9's surface -- is the binding site of the drug BI-7273.

There are various ways of proving that a binding site's interaction with a drug is the direct cause of the drug's effect. The most commonly used method is to change the shape or chemical characteristics of the pocket -- the binding site, in this case BRD9's bromodomain -- so that the candidate drug can no longer attach there.

Changing the shape of the binding pocket has been likened to changing the lock on a door so that a specific key, i.e., the drug, can no longer fit it. A method called structure-guided mutagenesis is typically used to do this. It is intricate, involving determination of the precise atomic configuration of the binding pocket and knowledge of how the drug, or "key," fits into it.

"We figured out a much easier and equally rigorous way of doing this," Hohmann says, "that exploits the modularity of proteins." There are 61 known bromodomain "motifs" in at least 48 different proteins, of which BRD9 is one. Using simple copy-and-paste techniques, she and the team "swapped out" the bromodomain of the BRD9 protein and replaced it with the bromodomain that's part of a protein called BRD4.

The team was surprised that the now-modified BRD9 protein continued to function in AML cells. This may be due to a "family resemblance" in bromodomains -- while the bromodomains of BRD9 and BRD4 are different at the atomic level, they are, says Vakoc, "functionally synonymous." The modified version of BRD9 continued to facilitate the reading of chromatin, and AML cells continued to depend on its action to engage signaling pathways activated by MYC. Cancer cells with the modified BRD9 continued to grow out of control.

This provided a perfect test bed for BI's new drug, BI-7273. In AML cells with the "swapped out" BRD9 bromodomain, the drug, as hoped, had no impact on AML proliferation.

"This proved that it was specifically the 'native' bromodomain of BRD9 that accounted for the drug's anti-cancer activity. When we swapped it out, even though the protein continued to function, the drug could no longer attach to it. It's a very elegant way of showing precisely how the drug had its desired effect, by binding the bromodomain native to BRD9," Vakoc says.

In other experiments, the team showed the "domain-swapping" technique is "generalizable" in other situations where functionally synonymous domains can be swapped in for domains native to a protein that are thought to be key to a drug's action. In AML cells, they swapped a domain of the protein EZH2 with a corresponding and functionally synonymous domain from EZH1. Doing so prevented a candidate drug called GSK126, thought to be effective by interacting with wild type EZH2, from impeding the growth of AML cells.

"Drugs and their targets are not really like keys and locks," Vakoc explains. "In many instances, a single key will fit many different locks. In other words, in many cases, a drug will interact with many proteins, and because of this we don't know its precise target. Off-target binding is frequently a cause of unwanted side effects.

"As the age of precision medicine begins, this is an important issue, a matter of sink or swim for some candidate drugs. Here we've described a simple new approach that can unambiguously assign the therapeutic effect of a drug to a single binding site."

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Un effort de collaboration par des chercheurs de cancer à Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) et des chimistes de Boehringer Ingelheim (BI), une société pharmaceutique, a abouti à l'identification d'une nouvelle cible thérapeutique dans la leucémie et la création d'un médicament candidat qui frappe la cible. Peut-être plus important encore, la recherche démontre une nouvelle façon, très précise de prouver comment cela et certaines autres classes de médicaments fonctionne - des informations extrêmement précieuses dans l'entreprise risquée du développement des médicaments. La recherche apparaît dans Nature Chemical Biology.

Le cancer en question est une forme particulièrement agressive de cancer du sang appelé leucémie myéloïde aiguë, ou LAM. La cible nouvellement identifiée est une poche de liaison sur une protéine appelée BRD9. Le médicament conçu par BI pour se lier à cette poche, appelé bromodomain, est appelé provisoirement BI-7273.

L'équipe de scientifiques universitaires et de l'industrie, dirigé par le professeur associé Christopher Vakoc de CSHL en coordination avec le Dr Manfred Koegl de BI, a identifié BRD9 dans les tests, et a ensuite démontré son importance dans les cellules AML humaines cultivées dans la culture et dans les modèles de rongeurs de AML.

Comme presque toutes les protéines, BRD9 est subdivisé en sections appelées domaines, chacun ayant une fonction spécifique. Chaque domaine est codée par une partie du gène BRD9. Le domaine d'intérêt pour le Dr Anja Hohmann, premier auteur du nouvel article qui a effectué la recherche tout en étant encore un étudiant dans le laboratoire de Vakoc, c'était le bromodomain de BRD9, la sous-unité de la protéine qui "lit" la chromatine, une forme groupée de la cellule de matériel génétique.

Des expériences menées par Hohmann ont démontré que l'AML est une dépendant de BDR9: le cancer humain dépend de la protéine afin de rester «immortelle», à savoir, être capable de proliférer rapidement, sans entrave aux postes de contrôle habituels que les cellules ont pour limiter la croissance. Plus précisément, l'équipe a découvert que l'action de BRD9 était nécessaire pour l'activation du gène MYC du cancer, un orchestrateur maître des voies de signalisation qui permettent aux cellules de croître de façon incontrôlée.

Les scientifiques BI ont développé plusieurs molécules candidates qui pourraient se lier à la bromodomain de la protéine BRD9. Ce travail a conduit à l'identification du composé surnommé BI-7273, qui, lorsqu'il est testé contre les cellules AML, a sélectivement limité la prolifération des cellules cancéreuses, et empêché l'activation de l'oncogène MYC.

«Nous étions bien sûr satisfaits de ces résultats», dit Vakoc. "Mais nous avons mis une barre encore plus haut, nous voulions être en mesure de montrer, sans ambiguïté, comment le médicament a travaillé -. Nous avons voulu prouver que sa cible dans les cellules d'AML a été le bromodomain de la protéine BRD9." L'hypothèse de travail de l'équipe était que ce bromodomain - qui forme une poche profonde sur la surface de BRD9 - est le site de liaison du médicament BI-7273.

Il existe différentes façons de prouver que l'interaction d'un site de liaison avec un médicament est la cause directe de l'effet du médicament. La méthode la plus couramment utilisée consiste à changer la forme ou les caractéristiques chimiques de la poche - le site de liaison, dans ce cas, le bromodomain de BRD9 - de sorte que le médicament candidat ne peut plus se fixer là.

La modification de la forme de la poche de liaison a été comparé à changer la serrure sur une porte de sorte qu'une clé spécifique, à savoir, le médicament, ne peut plus fonctionner. Une méthode appelée mutagenèse de structure guidée est généralement utilisée pour ce faire. C'est complexe, cela implique la détermination de la configuration atomique précise de la poche de liaison et de la connaissance de la façon dont le médicament, ou «clé», s'adapte en elle.

"Nous avons pensé une manière beaucoup plus facile et tout aussi rigoureuse de le faire," Hohmann dit, "qu'elle exploite la modularité des protéines." Il y a 61 "motifs" de  bromodomain connus dans au moins 48 protéines différentes, dont une est BRD9. En utilisant des techniques de copier-coller simples, elle et l'équipe a "échangé" la bromodomain de la protéine BRD9 et l'a remplacé avec le bromodomain qui fait partie d'une protéine appelée BRD4.

L'équipe a été surpris que la protéine BRD9 maintenant modifié a continué de fonctionner dans des cellules AML. Cela peut être dû à une «ressemblance de famille» dans bromodomaines - tandis que les bromodomaines de BRD9 et BRD4 sont différents au niveau atomique, ils sont, dit Vakoc, «fonctionnellement synonymes." La version modifiée du BRD9 a continué de faciliter la lecture de la chromatine, et les cellules AML a continué à dépendre de son action pour engager des voies activées par la signalisation MYC. Les cellules cancéreuses avec le BRD9 modifié ont continué à croître hors de contrôle.

Cela a fourni un banc d'essai parfait pour nouveau médicament de BI, BI-7273. Dans les cellules AML avec le bromodomain BRD9, le médicament, comme espéré, n'a eu aucune incidence sur la prolifération de AML.

"Cela a prouvé que c'était spécifiquement le bromodomain « indigène » de BRD9 qui représentait l'activité anti-cancer du médicament. Lorsque nous l'avons échangé, même si la protéine a continué de fonctionner, le médicament ne pouvait plus y attacher. C'est un très manière élégante de montrer précisément comment le médicament a eu son effet désiré, en se liant le bromodomain à BRD9 ", dit Vakoc.

Dans d'autres expériences, l'équipe a montré que la technique du "changement de domaine" est "généralisable" à d'autres situations où fonctionnellement des domaines synonymes peuvent être interchangeables dans des domaines de même famille à une protéine qui est censée être la clé de l'action d'un médicament. Dans les cellules AML, elles changent un domaine de la protéine EZH2 avec un domaine fonctionnel correspondant  EZH1. Ce faisant, cela empêche un candidat médicament appelé GSK126, pensé pour être efficace en interagissant avec de type sauvage de EZH2, d'entraver la croissance des cellules AML.

"Les médicaments et leurs cibles ne sont pas vraiment comme les clés et les serrures" explique Vakoc. "Dans de nombreux cas, une seule clé s'adaptera à plusieurs serrures différentes. En d'autres termes, dans de nombreux cas, un médicament va interagir avec de nombreuses protéines, et à cause de cela, nous ne connaissons  pas sa cible précise. Les liaisons en dehors de sa cible vont souvent  provoquer des effets secondaires indésirables.

"Comme l'âge de la médecine de précision commence, ceci est une question importante, une question de surnager ou de couler pour certains médicaments candidats. Ici, nous avons décrit une nouvelle approche simple qui peut clairement attribuer l'effet thérapeutique d'un médicament à un seul site de liaison ».

Scientists have previously identified a series of genetic errors that commonly occur inside cancerous blood cells, but it hasn't been clear exactly how those genetic malfunctions create immature blood cells that overpopulate, crowd out healthy cells and spread in patients with acute myeloid leukemia or AML. Now, researchers at the University of North Carolina Lineberger Comprehensive Cancer Center have discovered how a set of faulty genetic instructions keep blood stem cells from maturing, a finding that further explains the development of AML.

In a study published in the journal Cancer Cell, researchers reveal how a mutation in the gene DNMT3A, which has been found in approximately 20 to 30 percent of cases of AML, gives normal cells faulty genetic instructions that contribute to the development of cancerous cells. In particular, they found that this gene mutation removes a check or "brake" on activity of "stemness" genes -- genes that tell cells to remain as undifferentiated stem cells. These faulty instructions lead to the creation of immature precursor cells that can become AML cells, the researchers report.

"Due to a large-scale cancer sequencing project, the DNMT3A gene is now appreciated to be one of the top three most frequently mutated genes in human acute myeloid leukemia, and yet the role of its mutation in the disease has remained far from clear," said the study's senior author G. Greg Wang PhD, a UNC Lineberger member and an assistant professor in the UNC School of Medicine Department of Biochemistry and Biophysics.

"Our findings not only provide a deeper understanding of how this prevalent mutation contributes to the development of AML," Wang added, "but it also offers useful information on how to develop new strategies to treat AML patients."

AML, one of the most common acute leukemia types in adults, involves over-production of immature blood cells that then crowd out normal, healthy cells. The American Cancer Society estimates there are nearly 20,000 new cases diagnosed and more than 10,000 deaths in the United States each year. Studies have found that just close to 23 percent of people with the disease live five years in the United States.

To try to understand how the mutation helps drive the disease, UNC Lineberger researchers created one of the first laboratory AML models for studying somatic, or non-inherited, mutations in the gene DNMT3A. The gene codes for a protein that binds to specific sections of DNA with a special chemical tag that can influence activity and expression of the underlying genes in cells.

The researchers found that specific a somatic mutation in DNMT3A caused AML cells to have a different pattern of chemical tags that affect how the genetic code is interpreted and how the cell develops. In particular, they found that in cancerous cells with somatic mutation of DNMT3A, a set of so-called "gene enhancers" -- the DNA sequences that code for "on" switches for other genetic regions -- for several genes known as "stemness" genes were left unchecked. Stemness genes tell cells to keep characteristics of stem cells. With the control switches, or gene enhancers, for the stemness genes left unchecked, the stem cells in the blood were left with a constant "on" switch, allowing the cells to "forget" to mature.

"In acute myeloid leukemia, the expression of these stemness genes are aberrantly maintained at a higher level," Wang said. "As a result, cells 'forget' to proceed to normal differentiation and maturation, generating immature precursor blood cells, and a prelude to full-blown cancer."

They also found that while the DNMT3A mutation is required for acute leukemia development, the mutation itself is not sufficient to cause cancer alone. Instead, they found that the mutation cooperates with another genetic defect in a gene called RAS to drive cancer, said the study's first author Rui Lu, PhD, a Lymphoma Research Foundation postdoctoral fellow at UNC Lineberger and in the Department of Biochemistry and Biophysics.

"We found the RAS mutation stimulates these immature blood cells to be hyper-proliferate, however, these cells cannot maintain their stem cell properties, while the DNMT3A mutation itself does not have hyper-proliferative effects, but does promote stemness properties and generates leukemia stem/initiating cells together with the RAS mutation," Lu said.

In addition to contributing to a better understanding of the disease, Wang and his colleagues also reported they tested a potential treatment in cells with the DNMT3A mutation. They found AML cells with the DNMT3A mutation were sensitive to specific drug inhibitors of DOT1L, a cellular enzyme involved in modulation of gene expression activities. As DOT1L inhibitors are currently under clinical evaluation, this translational finding suggests a potential personalized strategy for treating the human AML carrying DNMT3A mutation.


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Les scientifiques ont déjà identifié une série d'erreurs génétiques qui se produisent fréquemment dans les cellules sanguines cancéreuses, mais il n'a pas été clairement comment ces dysfonctionnements génétiques créent des cellules sanguines immatures qui en surpeuplant, évincent les cellules saines et se propagent chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ou AML . Maintenant, les chercheurs de l'Université de Caroline du Nord Lineberger Comprehensive Cancer Center ont découvert comment un ensemble d'instructions génétiques défectueuses empêchent les cellules souches du sang de maturer, une constatation qui explique en outre le développement de l'AML.

Dans une étude publiée dans la revue Cancer Cell, les chercheurs montrent comment une mutation dans le gène Dnmt3a , qui a été trouvé dans environ 20 à 30 pour cent des cas de LAM et qui donne des cellules normales avec des instructions génétiques défectueuses qui contribuent au développement des cellules cancéreuses. En particulier, ils ont constaté que cette mutation génétique supprime un test ou un «frein» sur l'activité des gènes «de souche» - des gènes qui indiquent aux cellules de rester sous forme de cellules souches non différenciées. Ces instructions erronées conduisent à la création de cellules précurseures immatures qui peuvent devenir des cellules AML, selon ce que les chercheurs rapportent.

"En raison d'un projet de séquençage du cancer à grande échelle, le gène Dnmt3a est maintenant prensé être l'un des trois principaux gènes les plus fréquemment mutés dans la leucémie myéloïde aiguë humaine, et pourtant le rôle de sa mutation dans la maladie est restée loin d'être clair, »a déclaré l'auteur principal de l'étude G. Greg Wang PhD, un membre UNC Lineberger et professeur adjoint à l'école UNC de médecine Département de biochimie et de biophysique.

"Nos résultats non seulement fournissent une compréhension plus profonde de la façon dont cette mutation répandue contribue au développement de la LAM," a ajouté Wang, "mais il offre également des informations utiles sur la façon de développer de nouvelles stratégies pour traiter les patients atteints de LAM."

L'AML, l'un des types les plus communs de leucémie aiguë chez l'adulte, elle implique la surproduction de cellules sanguines immatures qui font pression ensuite sur les cellules normales et saines.

Pour essayer de comprendre comment la mutation aide à stimuler la maladie, les chercheurs UNC Lineberger ont créé l'un des premiers modèles de laboratoire pour l'étude des AML somatiques, ou non héréditaires, avec des mutations dans le gène Dnmt3a. Le gène code pour une protéine qui se lie à des sections spécifiques de l'ADN avec une étiquette chimique spécial qui peut influer l'activité et l'expression des gènes dans les cellules sous-jacentes.

Les chercheurs ont constaté qu'une mutation somatique dans Dnmt3a pousse les cellules AML d'avoir un modèle différent de balises chimiques qui affectent la façon dont le code génétique est interprétée et comment la cellule se développe. En particulier, ils ont constaté que dans les cellules cancéreuses avec une mutation somatique de Dnmt3a, un ensemble d' "activateurs de gènes" - les séquences ADN qui code pour allumer les interrupteurs pour d'autres régions génétiques - pour plusieurs gènes connus sous le nom de gènes "de souche" ont été laissés sans contrôle. Les gènes de souche disent aux cellules de maintenir les caractéristiques des cellules souches. Avec les commutateurs de commande, ou des activateurs de gènes, les gènes stemness laissés sans contrôle, les cellules souches dans le sang ont été laissés avec un commutateur constantamment à "on", permettant aux cellules de «oublier» de mûrir.

"Dans la leucémie myéloïde aiguë, l'expression de ces gènes souche sont de façon aberrante maintenue à un niveau plus élevé", a déclaré Wang. "En conséquence, les cellules 'oublient' de procéder à la différenciation normale et la maturation, la génération de cellules sanguines immatures précurseurs, et un prélude à un cancer à part entière."

Ils ont aussi constaté que, si la mutation Dnmt3a est nécessaire pour le développement de la leucémie aiguë, la mutation elle-même est insuffisante pour provoquer le cancer seul. Au lieu de cela, ils ont constaté que la mutation coopère avec un autre défaut génétique dans un gène appelé RAS pour conduire le cancer, a déclaré le premier auteur de l'étude Rui Lu, Ph.D., un stagiaire postdoctoral Lymphoma Research Foundation à l'UNC Lineberger et au Département de biochimie et de biophysique.

"Nous avons trouvé que la mutation RAS stimule ces cellules sanguines immatures pour être hyper-prolifèrantes, cependant, ces cellules ne peuvent pas conserver leurs propriétés de cellules souches, tandis que la mutation Dnmt3a elle-même n'a pas d'effets hyper-proliférative, mais fait la promotion des propriétés "stemness" et génère des cellules souches  initiatrices conjointement avec la mutation RAS de la leucémie ", a dit Lu.

En plus de contribuer à une meilleure compréhension de la maladie, Wang et ses collègues ont également signalé qu'ils ont testé un traitement potentiel dans les cellules avec la mutation Dnmt3a. Ils ont trouvé des cellules AML avec la mutation Dnmt3a sont sensibles à des inhibiteurs spécifiques du médicament DOT1L, une enzyme cellulaire impliqué dans la modulation de l'activité d'expression génique. Comme les inhibiteurs DOT1L sont actuellement en cours d'évaluation clinique, cette constatation translationnelle suggère une stratégie potentielle pour le traitement personnalisé de l'AML portant la mutation Dnmt3a.

Scientists at the Wellcome Trust Sanger Institute and their international collaborators have shown that Acute Myeloid Leukemia (AML) is not a single disorder, but at least 11 different diseases, and that genetic changes explain differences in survival among young AML patients. Published in the New England Journal of Medicine, the ground-breaking study on the genetics of AML could improve clinical trials and the way patients are diagnosed and treated in the future.

In the largest study of its kind, researchers studied 1540 patients with AML that were enrolled in clinical trials. They analysed more than 100 genes known to cause leukemia, to identify common genetic themes behind the development of the disease.

The researchers found that the patients were divided into at least 11 major groups, each with different constellations of genetic changes and distinctive clinical features. Despite finding common themes however, the study also showed that most patients had a unique combination of genetic changes driving their leukemia. This genetic complexity helps explain why AML shows such variability in survival rates among patients.

Full knowledge of the genetic make-up of a patient's leukemia substantially improved the ability to predict whether that patient would be cured with current treatments. This information could be used to design new clinical trials to develop the best treatments for each AML subtype, with the ultimate aim of bringing more extensive genetic testing into routine clinical practice.

Dr Peter Campbell, co-leader of the study from the Wellcome Trust Sanger Institute, said: "This is our first detailed look at how the genetic complexity of a cancer impacts on its clinical outcomes. Two people may have what looks like the same leukemia down the microscope, but we find extensive differences between those leukemias at the genetic level. These genetic differences can explain so much of why one of those patients will be cured, while the other will not, despite receiving the exact same treatment.

"We have shown that AML is an umbrella term for a group of at least 11 different types of leukemia. We can now start to decode these genetics to shape clinical trials and develop diagnostics."

Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive blood cancer that affects people of all ages, often requiring months of intensive chemotherapy in hospital. It develops in cells in the bone marrow.

This study shows that by using a comprehensive approach, scientists will be able to understand the complex interplay between the genetic changes seen in a cancer and the clinical outcomes of that cancer. This requires full genetic analysis of samples from large numbers of patients matched with detailed information about the treatment and survival of those patients. Further research into leukemia, and indeed other cancers, will allow researchers to understand the patterns of how the disease develops and how patients are going to respond to treatment.

Prof. Hartmut Döhner, Medical Director of Hematology/Oncology at Ulm University and chair of the German-Austrian AML Study Group, said: "This landmark study has showcased the importance of international collaboration between academic institutions and clinical trials and the large scale of the study. These results represent a major step forward in translating the exciting findings from molecular genetics into better disease classification, diagnosis, and improved care of our patients with acute myeloid leukemia."

Dr Elli Papaemmanuil, joint first author from the Sanger Institute and the Memorial Sloan Kettering Cancer Centre in New York, said: "Leukemia is a global problem with poor outcomes for most patients. We combined detailed genetic analysis with patient health information to help understand the fundamental causes of AML. For the first time we untangled the genetic complexity seen in most AML cancer genomes into distinct evolutionary paths that lead to AML. By understanding these paths we can help develop more appropriate treatments for individual patients with AML. We are now extending such studies across other leukemias."


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Les scientifiques du Wellcome Trust Sanger Institute et leurs collaborateurs internationaux ont montré que la leucémie myéloïde aiguë (AML) est pas un trouble unique, mais au moins 11 maladies différentes, et que les changements génétiques expliquent les différences de survie chez les jeunes patients atteints de LAM. Publié dans le New England Journal of Medicine, l'étude novatrice sur la génétique des AML pourrait améliorer les essais cliniques et la façon dont les patients sont diagnostiqués et traités à l'avenir.

Dans la plus grande étude du genre, les chercheurs ont étudié 1540 patients atteints de LAM qui ont été inscrits dans les essais cliniques. Ils ont analysé plus de 100 gènes connus pour provoquer une leucémie, d'identifier les thèmes génétiques communs derrière le développement de la maladie.

Les chercheurs ont constaté que les patients ont été divisés en au moins 11 grands groupes, chacun avec différentes constellations de changements génétiques et des caractéristiques cliniques distinctes. Malgré qu'elle a trouvé des thèmes communs, l'étude a également montré que la plupart des patients avaient une combinaison unique de changements génétiques conduisant leur leucémie. Cette complexité génétique contribue à expliquer pourquoi AML montre une telle variabilité des taux de survie chez les patients.

La pleine connaissance de la composition génétique de la leucémie d'un patient améliore sensiblement la capacité de prédire si ce patient serait guéri avec les traitements actuels. Cette information pourrait être utilisée pour concevoir de nouveaux essais cliniques pour développer les meilleurs traitements pour chaque sous-type AML, dans le but ultime de mettre les tests génétiques plus étendue dans la pratique clinique de routine.

Le dr Peter Campbell a déclaré: "Ceci est notre premier regard détaillé sur la façon dont la complexité génétique de ce cancer a un impact sur les résultats cliniques Deux personnes peuvent avoir ce qui ressemble à la même leucémie. Mais, au microscope, nous trouvons de nombreuses différences entre les leucémies au niveau génétique. Ces différences génétiques peuvent expliquer une grande partie de la raison pour laquelle l'un de ces patients sera guéris, tandis que l'autre ne le sera pas, en dépit du fait que les deux personnes recoivent exactement le même traitement.

"Nous avons montré que AML est un terme générique pour un groupe d'au moins 11 types de leucémie différents. Nous pouvons maintenant commencer à décoder ces génétique pour façonner des essais cliniques et de développer des diagnostics."

la leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer du sang agressif qui affecte des personnes de tous âges, nécessitant souvent des mois de chimiothérapie intensive à l'hôpital. Elle se développe dans les cellules de la moelle osseuse.

Cette étude montre que, en utilisant une approche globale, les scientifiques seront en mesure de comprendre l'interaction complexe entre les changements génétiques observés dans un cancer et les résultats cliniques de ce cancer. Cela exige une analyse génétique des échantillons de grands nombres de patients appariés avec des informations détaillées sur le traitement et la survie de ces patients. D'autres recherches sur la leucémie, et bien d'autres cancers, permettront aux chercheurs de comprendre les motifs de la façon dont la maladie se développe et comment les patients vont répondre au traitement.

Le Prof. Hartmut Döhner a déclaré: "Cette étude historique a montré l'importance de la collaboration internationale entre les établissements universitaires, pour les essais cliniques et les études à grande échelle. Ces résultats représentent une étape importante dans la traduction des résultats passionnants de la génétique moléculaire dans une meilleure classification des maladies, le diagnostic et l'amélioration des soins de nos patients atteints de leucémie myéloïde aiguë ».

Le Dr Elli Papaemmanuil a déclaré: "La leucémie est un problème mondial et nous avons des résultats médiocres pour la plupart des patients Nous avons combiné l'analyse génétique détaillée des informations de santé des patients pour aider à comprendre les causes fondamentales de la LMA. pour la première fois, nous démêlé la complexité génétique vu dans la plupart des génomes du cancer et des chemins évolutifs distincts qui conduisent à la LMA. Par la compréhension de ces chemins que nous pouvons aider à développer des traitements plus appropriés pour les patients individuels avec la LMA. Nous allons maintenant prolonger ces études à travers d'autres leucémies

Biomarkers play an important role in modern cancer medicine. They are used as tools to diagnose cancers more precisely and to better predict the course of the disease. One marker that is frequently associated with leukemia is a chromosomal abnormality called t(8;21) translocation, in which a part of chromosome 8 connects with chromosome 21. Back in the 1970s, researchers already recognized that in a substantial percentage of patients suffering from acute myeloid leukemia (AML), the transformed cells exhibited this chromosomal abnormality.

However, scientific studies also showed that the chromosomal rearrangement alone is not sufficient to cause leukemia. In a research project as part of the German Cancer Consortium (DKTK), researchers at the Department of Internal Medicine 3, Munich University Hospital (LMU), have now discovered a new mutation that promotes the growth of cancer cells. The mutation in the ZBTB7A gene boosts the energy metabolism in the cells. "In healthy cells, the active ZBTB7A gene acts like a parking brake on metabolism," said Philipp Greif, who leads the DKTK Junior Research Group "Pathogenesis of Acute Myeloid Leukemia" at LMU. "If the gene is defective, cancer cells get more energy to use for proliferation." Reversely, the scientists were able to show that the growth rate of leukemia cells can be reduced by genetically modifying the cancer cells in such a way that they produce higher levels of active ZBTB7A. The investigators also observed an indication of the gene's growth-inhibiting effect in the clinic: Leukemia patients in whose cancer cells the gene was transcribed at higher levels had significantly better chances of survival than patients in whom the gene was hardly active or not active at all.

Philipp Greif is one of the clinical researchers at the DKTK who are trying to find new, more targeted approaches in the treatment of cancer patients. "Assessing the course of the disease using genetic markers helps us recommend the right therapy," Greif said. "In some cases, the leukemia may be curable with chemotherapy alone, while in others, subsequent stem cell transplantation is the only chance for the patients to be cured." Using the available sample material at the LMU Laboratory for Leukemia Diagnostics and the collections at the other DKTK sites, the scientists now plan to explore whether the new marker can be used to customize therapies for individual patients.

The discovery is also a promising starting point for developing new approaches toward treating AML patients. "It might be possible to use specially modified glucose molecules to block the energy production process in AML cells," said Luise Hartmann, who is the first author of the study. "Initial clinical trials in other cancers have already shown that these agents are well tolerated by patients" About a quarter of all leukemia patients with the t(8;21) chromosomal abnormality display the mutated ZBTB7A gene. But the scientists also observed a clear link between the gene's activity and the course of the disease in leukemia patients in whose cancer cells no mutations in the ZBTB7A gene were detected. "Therapy with the metabolic inhibitor might therefore work in a wider circle of patients," Greif said. This approach might also become interesting for other types of cancer. ZBTB7A mutations also occur in other cancers, such as in gut cancer.

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Les biomarqueurs jouent un rôle important dans la médecine moderne du cancer. Ils sont utilisés comme outils pour diagnostiquer les cancers et plus précisément de mieux prédire l'évolution de la maladie. Un marqueur qui est fréquemment associée à la leucémie est une anomalie chromosomique appelée t (8; 21), une translocation, dans lequel une partie du chromosome 8 communique avec le chromosome 21. Dans les années 1970, les chercheurs ont déjà reconnu que, dans un pourcentage important de patients souffrant de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), les cellules transformées présentait cette anomalie chromosomique.

Cependant, des études scientifiques ont également montré que le réarrangement chromosomique seul ne suffit pas à provoquer une leucémie. Dans un projet de recherche dans le cadre du cancer Consortium allemand (DKTK), les chercheurs du département de médecine interne 3, à l'hôpital universitaire de Munich (LMU), ont maintenant découvert une nouvelle mutation qui favorise la croissance des cellules cancéreuses. La mutation dans le gène ZBTB7A stimule le métabolisme énergétique des cellules. "Dans les cellules saines, le gène ZBTB7A actif agit comme un frein de stationnement sur le métabolisme», a déclaré Philipp Greif, qui dirige le «Pathogenesis of leucémie myéloïde aiguë" DKTK junior Research Group à LMU. «Si le gène est défectueux, les cellules cancéreuses obtiennent plus d'énergie à utiliser pour la prolifération." Inversement, les chercheurs ont pu montrer que le taux de cellules de leucémie de croissance peut être diminuée en modifiant génétiquement les cellules cancéreuses de manière à ce qu'elles produisent des niveaux plus élevés de ZBTB7A actif. Les chercheurs ont également observé une indication de l'effet inhibiteur de croissance du gène dans la clinique: les patients atteints de leucémie dans les cellules du cancer du gène a été transcrit à des niveaux plus élevés avaient significativement de meilleures chances de survie que les patients chez qui le gène était peu actif ou non actif du tout .

Philipp Greif est l'un des chercheurs cliniques au DKTK qui essaient de trouver de nouvelles approches plus ciblées dans le traitement des patients atteints de cancer. "L'évaluation de l'évolution de la maladie en utilisant des marqueurs génétiques nous aide à recommander la bonne thérapie», a déclaré Greif. «Dans certains cas, la leucémie peut être curable à la chimiothérapie seule, tandis que dans d'autres, après la transplantation de cellules souches est la seule chance pour les patients d'être guéris." Utilisation de l'échantillon disponible au Laboratoire LMU pour Leucémie Diagnostics et les collections dans les autres sites DKTK, les scientifiques envisagent maintenant d'examiner si le nouveau marqueur peut être utilisé pour personnaliser les thérapies pour les patients individuels.

La découverte est également un point de départ prometteur pour le développement de nouvelles approches envers le traitement de patients atteints de LAM. "Il pourrait être possible d'utiliser des molécules de glucose spécialement modifiés pour bloquer le processus de production d'énergie dans les cellules AML", a déclaré Luise Hartmann, qui est le premier auteur de l'étude. "Les premiers essais cliniques dans d'autres cancers ont déjà montré que ces agents sont bien tolérés par les patients" Environ un quart de tous les patients atteints de leucémie avec l'  anomalie chromosomique t (8; 21) affiche le gène ZBTB7A muté. Mais les scientifiques ont également observé un lien clair entre l'activité du gène et le cours de la maladie chez les patients atteints de leucémie chez qui les cellules cancéreuses aucune mutation dans le gène ZBTB7A ont été détectés. "Le traitement par l'inhibiteur métabolique pourrait donc travailler dans un cercle plus large de patients", a déclaré Greif. Cette approche pourrait également devenir intéressante pour d'autres types de cancer. Les mutations de ZBTB7A se produisent également dans d'autres cancers tels que le cancer de l'intestin.

Cancer cells have an abnormal cell division and survival machinery -- they grow faster than they die. For their permanent development, they produce an excess of growth factors and nutrients and block the body's own safety mechanisms. To do so, cancer cells harbour mutations, which enable a continuous cellular growth. In acute myeloid leukemia (AML), an activating mutation in the FLT3 tyrosine kinase is the most frequent mutation found in patients. According to first author Iris Uras from the Institute of Pharmacology and Toxicology at the Vetmeduni Vienna, these cancer cells depend on FLT3 -- if FLT3 is blocked, then cancer cells die.

Common FLT3 inhibitors do not suffice to survive

Activation of signalling pathways caused by mutations in tyrosine kinases is involved in the pathogenesis of AML. Targeted pharmacological inhibition of such mutant genes holds great therapeutic potential in AML. Because of the clinical importance of FLT3-mutations in disease progression in AML, there have been considerable efforts to develop FLT3 inhibitors which block the kinase activity and subsequently shall impair cell growth. Yet the initial great hopes have not been fulfilled and the clinical impact of FLT3 kinase inhibitors is limited. Responses in patients with FLT3 mutations have been transient and resistant clones have emerged rapidly.

Breast cancer therapeutic blocks the production of the FLT3 gene

In her study, Uras uncovered a novel therapeutic approach to treat patients with AML with FLT3 mutations. She found that another tumor-promoting factor, the enzyme CDK6, directly regulates and initiates the production of FLT3 and thus cause the disease. The active agent developed for breast cancer treatment blocks the activity of CDK6 and subsequently downregulates FLT3. "We found a novel therapeutic window that attacks the dependency of a cancer cell on its growth regulator ," said Uras. The compound from breast cancer therapy deprives the cancer cells of "nutrients." AML cancer cells carrying the mutation died immediately in the experiments. The drug does not affect cells lacking the mutation proving to be highly specific.

Active agent already approved

The advantage of having this agent at hand is the fact that it has already been approved for the therapy of breast cancer in 2015 -- it significantly enhanced the lifespan of patients with breast cancer. Hence, clinical studies can be rapidly initiated without passing a long series of tests in advance.

A combination with compounds that block FLT3 kinase activity increases the efficacy of the breast cancer drug. The driver of the disease and as a consequence the continuous cell growth is suppressed. "We are attacking FLT3 from two sides there -- blocking its expression and inhibiting its activity. A combination therapy could be a breakthrough for many patients suffering from leukemia," explained Uras.

About acute myeloid leukemia

Leukemia, also known as blood cancer, is a hematopoietic malignancy. The most frequent form is AML, acute myeloid leukemia. Patients with AML have poor prognosis and high mortality rate despite considerable advances in chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantations.


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Les cellules cancéreuses ont une division cellulaire et une survie de machinerie anormale - elles grandissent plus vite qu'elles ne meurent. Pour leur développement permanent, elles produisent un excès de facteurs de croissance et de nutriments et bloquent les mécanismes de sécurité propres du corps. Pour ce faire, les cellules cancéreuses hébergent des mutations qui permettent une croissance cellulaire continue. Dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), une mutation activatrice dans la FLT3 tyrosine kinase est la mutation la plus fréquente observée chez les patients. Selon le premier auteur Iris Uras de l'Institut de pharmacologie et de toxicologie à l'Vetmeduni Vienne, ces cellules cancéreuses dépendent de FLT3 - si FLT3 est bloquée, les cellules cancéreuses meurent.

Des inhibiteurs FLT3  ne suffisent pas pour survivre

L'activation des voies causées par des mutations dans les tyrosine kinases  est impliquée dans la pathogenèse de la AML. L'inhibition pharmacologique ciblée de ces gènes mutants détient un grand potentiel thérapeutique dans l'AML. En raison de l'importance clinique des mutations FLT3 dans la progression de la maladie dans la LMA, il y a eu des efforts considérables pour mettre au point des inhibiteurs de FLT3 qui bloquent l'activité kinase et, ultérieurement nuisent à la croissance cellulaire. Pourtant, les grands espoirs initiaux ne sont pas remplies et l'impact clinique des inhibiteurs de la kinase FLT3 est limitée. Les réponses chez les patients présentant des mutations FLT3 ont été transitoires et les clones résistants ont émergé rapidement.

Les thérapeutiques du cancer du sein bloquent la production du gène FLT3

Dans son étude, Uras a découvert une nouvelle approche thérapeutique pour traiter les patients atteints de LAM avec des mutations FLT3. Elle a constaté qu'un autre facteur de promotion tumorale, l'enzyme CDK6, régule directement et initie la production de FLT3 et donc provoque la maladie. L'agent actif développé pour le traitement du cancer du sein bloque l'activité de CDK6 et régule négativement  FLT3. "Nous avons trouvé une fenêtre thérapeutique qui attaque la dépendance d'une cellule cancéreuse sur son régulateur de croissance", a déclaré Uras. Le composé de la thérapie du cancer du sein prive les cellules cancéreuses de "nutriments". les cellules cancéreuses AML portant la mutation sont mortes immédiatement dans les expériences. Le médicament ne modifie pas les cellules dépourvues de la mutation qui se révèle donc être très spécifique.

Agent actif déjà approuvé

L'avantage d'avoir cet agent à part le fait qu'il a déjà été approuvé pour le traitement du cancer du sein en 2015 - il amélioré de manière significative la durée de vie des patients atteints d'un cancer du sein. Par conséquent, les études cliniques peuvent être lancées rapidement sans passer une longue série de tests à l'avance.

Une combinaison avec des composés qui bloquent l'activité de la kinase FLT3 augmente l'efficacité du médicament contre le cancer du . En inhibant le conducteur de la maladie la conséquence est que la croissance continue de cellules est supprimée. "Nous nous attaquons FLT3 de deux côtés là-bas -. Bloquant son expression et en inhibant son activité Une thérapie combinée pourrait être une percée pour de nombreux patients atteints de leucémie", a expliqué Uras.

Cancer researchers at the University of Cincinnati (UC) have found a particular signaling route in microRNA (miR-22) that could lead to targets for acute myeloid leukemia, the most common type of fast-growing cancer of the blood and bone marrow.

These findings are being published in the April 26 issue of the online journal Nature Communications.

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common type of acute leukemia and occurs when the bone marrow begins to make blasts, cells that have not yet completely matured. These blasts normally develop into white blood cells. However, in AML, these cells do not develop and are unable to ward off infections.

Jianjun Chen, PhD, associate professor in the Department of Cancer Biology at the UC College of Medicine, member of the UC Cancer Institute and lead author on the study, says that microRNAs are sophistically controlled and play key roles in the development of cancer.

"MicroRNAs make up a class of small, non-coding internal RNAs that control a gene's job, or expression, by directing their target messaging RNAs, or mRNAs, to inhibit or stop. Cellular organisms use mRNA to convey genetic information," he says. "Previous research has shown that microRNA miR-22 is linked to breast cancer and other blood disorders which sometimes turn into AML, but we found in this study that it could be an essential anti-tumor gate keeper in AML when it is down-regulated, meaning its function is minimized.

"When we forced miR-22 expression, we saw difficulty in leukemia cells developing, growing and thriving. miR-22 targets multiple cancer causing genes (CRTC1, FLT3 and MYCBP) and blocks certain pathways (CREB and MYC). The down-regulation, or decreased output, of miR-22 in AML is caused by the loss of the number of DNA being copied and/or stopping their expression through a pathway called TET1/GFI1/EZH2/SIN3A. Also, nanoparticles carrying miR-22 DNA oligonucleotides (short nucleic acid molecules) prevented leukemia advancement."

Chen, who conducted the study using bone marrow transplant samples and animal models, says that the ten-eleven translocation proteins (TET1/2/3) in mammals help to control genetic expression in normal developmental processes in contrast to mutations that cause function loss and tumor-slowing with TET2, which is observed in blood and stem cell cancers.

"We recently reported that TET1 plays an essential cancer generating role in certain AML where it activates expression of homeobox genes, which are a large family of similar genes that direct the formation of many body structures during early embryonic development," he says. "However, it is unknown whether TET1 can also function as a repressor for cellular function in cancer, and its role in microRNA expression has rarely been studied."

Chen says these findings are important in targeting a cancer that is both common and fatal.

"The majority of patients with ALM usually don't survive longer than five years, even with chemotherapy, which is why the development of new effective therapies based on the underlying mechanisms of the disease is so important," he says, adding that this pathogenesis as well as drug response to AML is unclear. "Our study uncovers a previously unappreciated signaling pathway (TET1/GFI1/EZH2/SIN3A?miR-22?CREB-MYC) and provides new insights into genetic mechanisms causing and progressing AML and also highlights the clinical potential of miR-22-based AML therapy. More research on this pathway and ways to target it are necessary."


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Des chercheurs sur le cancer à l'Université de Cincinnati (UC) ont trouvé une voie de signalisation particulière dans le microARN (miR-22) qui pourrait conduire à des cibles pour la leucémie myéloïde aiguë, le type le plus commun de cancer à croissance rapide du sang et de la moelle osseuse.

Ces résultats sont publiés dans le numéro d'Avril 26 de la revue en ligne Nature Communications.

la leucémie myéloïde aiguë (AML) est le type le plus courant de leucémie aiguë et se produit lorsque la moelle osseuse commence à faire des blats, des cellules qui ne sont pas encore complètement mûries. Ces   blasts se développent normalement en globules blancs. Cependant, dans la LAM, ces cellules ne se développent pas et sont incapables de combattre les infections.

Jianjun Chen, PhD, professeur agrégé au Département de biologie du cancer à l'UC College of Medicine, membre de l'Institut du cancer UC et auteur principal de l'étude, explique que les microARN sont  contrôlés de façon sophistiquée et jouent un rôle clé dans le développement du cancer.

"Les microARN constituent une classe de petits ARNs, non codants internes qui contrôlent le travail d'un gène, ou son expression, en dirigeant leur cible de messagerie ARNs, ou ARNm, pour inhiber ou arrêter. Des organismes cellulaires utilisent l'ARNm pour transmettre l'information génétique», dit-il . "Des recherches antérieures ont montré que le microARN miR-22 est liée au cancer du et d'autres maladies du : qui se transforment parfois en AML , mais nous avons constaté dans cette étude que ce pourrait être un gardien anti-tumeur essentiel dans AML lorsqu'elle est régulée à la baisse, ce qui signifie que sa fonction est minimisée.

«Quand nous avons forcé l'expression miR-22, nous avons vu des difficultés dans les cellules leucémiques en développement, dans leur croissance et leur santé. le MiR-22 cibles les multiples gènes causant le cancer  (CRTC1, FLT3 et MYCBP) et bloque certaines voies (CREB et MYC). La régulation à la baisse ou une diminution du débit, de miR-22 dans l'AML est causée par la perte du nombre d'ADN qui sont copiés et / ou d'arrêtés dans leur expression par une voie appelée TET1 / GFI1 / EZH2 / Sin3A. en outre, les nanoparticules portant les oligonucleotides d'ADN miR-22 (courtes molécules d'acide nucléique) ont empêché l'avancement de la leucémie".

Chen, qui a mené l'étude en utilisant des échantillons de greffe de moelle osseuse et des modèles animaux, a dit que les protéines de translocation dix-onze (TET1 / 2/3) chez les mammifères aident à contrôler l'expression génétique dans le processus de développement normal, contrairement aux mutations qui causent la perte de fonction et la tumeur lente avec TET2, qui est observée dans le sang et les cellules souches cancéreuses .

"Nous avons récemment rapporté que TET1 joue un rôle de génération de cancer essentiel dans certains AML où il active l'expression des gènes homéotiques, qui sont une grande famille de gènes similaires qui dirigent la formation de nombreuses structures du corps au cours du développement embryonnaire précoce," dit-il. "Cependant, on ignore si TET1 peut également fonctionner comme un répresseur pour la fonction cellulaire dans le cancer, et son rôle dans l'expression de microARN a rarement été étudié."

Chen dit que ces résultats sont importants dans le ciblage d'un cancer qui est courant.

«Le développement de nouvelles thérapies efficaces fondées sur les mécanismes sous-jacents de la maladie est important», dit-il, ajoutant que cette pathogenèse ainsi que la réponse du médicament à l'AML est incertaine. «Notre étude révèle une voie de signalisation précédemment incompris (TET1 / GFI1 / EZH2 / de Sin3A? MiR-22? CREB-MYC) et fournit de nouvelles connaissances sur les mécanismes génétiques causant et faisant progresse l'AML et met également en évidence le potentiel clinique de la thérape basée sur miR-22. d'autres recherches sur cette voie et des moyens de cibler sont nécessaires ".

Many proteins come in various versions, called isoforms. Chen Shen of the Vakoc lab was studying the long form of a protein called NSD3 - a 'Goliath' -- on the hunch that it might be involved in the regulation of genes that go awry in AML, an often fatal blood-cell cancer. She was surprised to discover that a seemingly uninteresting, much-truncated version of the protein called NSD3-short - 'David' -- was in fact playing a key role in the illness. It was a protein that the cancer depended upon; even more important, it proved to be the target of the promising new drug called JQ1, which Vakoc and colleagues have shown to be highly effective in treating animal models of AML. The drug is soon expected to enter Phase 2 trials in human patients.
Credit: Vakoc Lab, CSHL

When preliminary tests show that a new drug has remarkable effectiveness against a lethal illness, everyone wants to know how it works. Often, a mechanism of action is hard to pin down, but when it can be, a candidate drug's chances increase. Knowing how it works sometimes means you can figure out ways to enhance its effectiveness or take another tack if patients develop resistance to it.

In the journal Molecular Cell, a team of researchers at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) reports a surprising mechanism through which an important new candidate drug against leukemia exerts its therapeutic effect. The drug, called JQ1, is expected to soon enter the second phase of human clinical trials. But in animal models of AML (acute myeloid leukemia), an often deadly blood-cell cancer, JQ1 has brought about dramatic reversals in disease progress.

CSHL Associate Professor Christopher Vakoc in 2011 performed genetic screens that brought to light a powerful target against which to direct an anti-AML drug. The target is BRD4, a seemingly unremarkable member of a family of proteins called transcriptional coactivators, which help initiate gene expression. Vakoc's team showed that in AML, cancer cells require BRD4 in order to proliferate out of control. JQ1, a drug then in early stages of development for other purposes, was found by Vakoc to inhibit BRD4 and generate powerful toxic effects. The drug, importantly, did not harm normal cells, but devastated cancer cells in the AML type of leukemia.

In the lab's latest work, graduate student Chen Shen led a rigorous series of experiments culminating in the surprising discovery of how a BRD4-inhibiting drug like JQ1 undermines AML cells. Because BRD4 was known to impact gene expression by affecting the deposition of chemical tags on DNA called epigenetic marks, Shen examined other molecular players -- other proteins -- that might also be in involved with BRD4 in epigenetic processes in AML cells.

Among the proteins she studied was an enzyme called NSD3. Like many proteins in our cells, this one comes in multiple forms, one rather long and another quite short. "It's a David-and-Goliath story," explains Vakoc. "We figured the long, or full-length, form of NSD3 was of interest because it has a portion, or domain, that enables it to act as an enzyme, and another that suggests its involvement in epigenetic gene regulation."

In fact, though, researcher Chen was able to prove that it was not this Goliath, but rather David -- a highly truncated version of NSD3 called NSD-short -- that was relevant to BRD4, and, indeed, the action of a BRD4-inhibiting drug like JQ1.

"Chen found NSD3-short, despite its very unimpressive appearance, is critical," says Vakoc. "It's like a short strip of Velcro, and BRD4 sticks to one portion of it, while another protein called CHD8 sticks to another portion. We call it an adaptor protein."

Chen and Vakoc discovered that when JQ1 is applied to AML cells, it causes a 3-protein complex consisting of NSD3-short, BRD4 and CHD8 "to fly apart." The Velcro is no longer sticky.

Serving as an adaptor for others is only one of multiple functions the seemingly modest NSD3-short protein performs. "There are four different ways this protein enables AML cells to do what they do," says Vakoc. "All are necessary for the cancer to thrive. So you can think of it as a kind of Swiss Army knife with four blades, all of which are needed to activate a cancer cell."

One way is to attract and bind BRD4; a second is to attract and bind CHD8. A third is to "read" epigenetic marks. A fourth is the protein's ability to activate genes, via a portion called an acidic activation domain.

Cancer cells exploit a great number of molecular players in order to commandeer growth and steer cells out of control. The target Vakoc's team discovered four years ago, BRD4, is like an Achilles' heel for at least one specific cancer, AML. Now, the new work by Chen "draws another bullseye for future drug discovery," Vakoc says. The NSD3 protein has already been identified as important in the pathologies of certain kinds of breast and lung cancers. It is therefore possible that a future drug targeting NSD3-short or CHD8, the other protein that sticks to it, might have therapeutic effects not only in AML but perhaps also breast, lung and other cancer types.

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De nombreuses protéines viennent en différentes versions, appelées isoformes. Chen Shen du laboratoire Vakoc étudiait la forme longue d'une protéine appelée NSD3 - un «Goliath» - sur l'intuition qu'il pourrait être impliqué dans la régulation des gènes qui vont de travers dans les LAM, un cancer du sang-cellulaire souvent fatale. Elle a été surprise de découvrir qu'une version apparemment sans intérêt, bien tronquée de la protéine appelée NSD3-courte - «David» - en fait jouait un rôle clé dans la maladie. Elle était une protéine dont le cancer dépendait; encore plus important, elle s'est avérée être la cible du nouveau médicament prometteur appelé JQ1, que Vakoc et ses collègues ont démontré pour être très efficace dans le traitement des modèles animaux de la LMA. Le médicament devrait bientôt entrer en phase 2 des essais chez des patients humains.


Lorsque les tests préliminaires montrent qu'un nouveau médicament a une efficacité remarquable contre une maladie mortelle, tout le monde veut savoir comment il fonctionne. Souvent, un mécanisme d'action est difficile à cerner, mais quand il peut l'être, les chances d'un candidat-médicament augmente. Savoir comment cela fonctionne parfois signifie que vous pouvez trouver des façons d'améliorer son efficacité ou de prendre une autre tactique si les patients développent une résistance au médicament.

Dans la revue Molecular Cell, une équipe de chercheurs au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) rapporte un mécanisme surprenant à travers laquelle un important nouveau candidat médicament contre la leucémie exerce son effet thérapeutique. Le médicament, appelé JQ1, devrait entrer bientôt la deuxième phase des essais cliniques humains. Mais dans des modèles animaux de LAM (leucémie myéloïde aiguë), un cancer du sang-cellulaire souvent mortelle, JQ1 a entraîné des retournements spectaculaires de progression de la maladie.

Le Professeur agrégé Christopher Vakoc en 2011 a effectué des tests génétiques qui ont mis en lumière une cible puissante contre laquelle diriger un médicament anti-AML. La cible est Brd4, un membre apparemment banale d'une famille de protéines appelées co-activateurs de la transcription, qui aident à initier l'expression des gènes. L'équipe de Vakoc a montré que dans les LAM, les cellules cancéreuses nécessitent Brd4 afin de proliférer hors de contrôle. Puis JQ1, un médicament dans les premiers stades de développement à d'autres fins, a été trouvé par Vakoc pour inhiber Brd4 et générer de puissants effets toxiques. Le médicament, surtout, n'a pas nui aux cellules normales, mais a dévasté les cellules cancéreuses dans le type AML de la leucémie.

Dans le dernier travail de laboratoire, l'étudiant diplômé Chen Shen a mené une série d'expériences rigoureuse aboutissant à la découverte surprenante de la façon dont un médicament comme JQ1 inhibait Brd4 et sapait les cellules AML. Parce Brd4 était connu pour avoir un impact sur l'expression du gène en affectant le dépôt de marqueurs chimiques sur l'ADN appelé marques épigénétiques, Shen a examiné d'autres acteurs moléculaires - d'autres protéines - qui pourraient également être en impliqué dans le processus épigénétiques de Brd4 dans les cellules AML.

Parmi les protéines qu'elle a étudiés il y avait une enzyme appelée NSD3. Comme beaucoup de protéines dans nos cellules, celui-ci vient sous de multiples formes, une longue et une autre assez courte. "c'est une histoire de David et Goliath», explique Vakoc. "Nous avons pensé que la longue, ou sur toute la longueur, la forme de NSD3 était d'intérêt, car il a une partie, ou le domaine, qui lui permet d'agir comme une enzyme, et un autre qui suggère son implication dans la régulation épigénétique des gènes."

En fait, le chercheur Chen était en mesure de prouver que ce n'était pas ce Goliath, mais plutôt David - une version très tronquée de NSD3 appelé NSD-courte - qui était pertinente à Brd4, et, en effet, l'action d3 Brd4 inhibait le médicament comme JQ1.

"Chen a trouvé que NSD3-court, malgré son apparence très médiocre, est important", a dit Vakoc. "Il est comme une courte bande de velcro, et Brd4 colle à une partie de celui-ci, tandis qu'une autre protéine appelée CHD8 colle à une autre partie. Nous appelons cela une protéine adaptatrice."

Chen et Vakoc ont découvert que lorsque JQ1 est appliqué à des cellules AML, il provoque le complexe des 3 protéines que constitue NSD3 court, Brd4 et CHD8 de voler en éclats. Le Velcro ne colle plus.

Servir comme un adaptateur pour les autres est seulement l'une des multiples fonctions apparemment modestes qu'accomplit dla protéine courte NSD3. "Il ya quatre façons différentes cette protéine permet aux cellules AML de faire ce qu'ils font», dit Vakoc. "Tous sont nécessaires pour le cancer de se développer. Ainsi, vous pouvez penser à elle comme une sorte de couteau suisse avec quatre lames, qui sont tous nécessaires pour activer une cellule cancéreuse."

Une chose est d'attirer et de se lier à Brd4; une seconde est d'attirer et de lier à CHD8. Une troisième est de «lire» les marques épigénétiques. Une quatrième est la capacité de la protéine à activer des gènes, par l'intermédiaire d'une partie appelée un domaine d'activation acide.

Les cellules cancéreuses exploitent un grand nombre d'acteurs moléculaires afin de réquisitionner la croissance et d'orienter les cellules hors de contrôle. L'objectif de l'équipe de Vakoc découvert il y a quatre ans, Brd4, est comme le talon d'Achille pour au moins un cancer spécifique, AML. Maintenant, la nouvelle œuvre de Chen "tire une autre boulet pour l'avenir de la découverte de médicaments», dit Vakoc. La protéine NSD3 a déjà été identifié comme important dans les pathologies de certains types de cancers du et du . Il est donc possible qu'un futur ciblage de médicaments NSD3-courte ou CHD8, l'autre protéine qui se colle à celle-là, pourrait avoir des effets thérapeutiques non seulement en matière de AML, mais peut-être aussi types sein, du poumon et d'autres cancers.

New treatment options are badly needed for acute myeloid leukemia, a relatively rare form of cancer. The malignancy begins in the bone marrow, and from there can spread rapidly to the bloodstream, depriving the body of the essential blood cells that carry oxygen and fight infections.

Now, new work from a team lead by Rockefeller University researchers has revealed a potential genetic weakness of the disease, offering insights into the molecular mechanisms behind acute myeloid leukemia and suggesting a new target for drug development.

Previously, researchers identified a variety of mutations associated with this disease, including a DNA rearrangement found in about 15 percent of patients. The abnormal DNA-binding protein produced as a result of this mutation takes on entirely new functions, dramatically altering a set of genes that are turned on in a cell to promote the cancer. But how this mutation affects these changes has remained mysterious.

In their new work published on October 21 in Genes and Development, the researchers describe how they identified the molecular mechanism behind this gene activation.

The researchers, led by Robert G. Roeder, Arnold and Mabel Beckman Professor and head of Rockefeller's Laboratory of Biochemistry and Molecular Biology, began by searching for proteins that interact with the mutant protein, known as AE, produced by a DNA rearrangement. Their screen identified JMJD1C, an enzyme that removes chemical tags, known as methyl groups, from histones, which are proteins contained in chromosomes. These tags serve as repressive marks, indicating that genes in the associated region should be turned off.

To investigate the relationship between JMJD1C and AE, the team first explored the broader effects of removing JMJD1C. "We found that numerous genes were down-regulated upon loss of JMJD1C, and the set overlaps significantly with the genes that are normally activated by AE," explains first author Mo Chen, a postdoc in Roeder's lab.

The loss of gene expression turns out to have dramatic consequences for the disease. The team found that acute myeloid leukemia cells are addicted to the presence of JMJD1C, and without it they cannot survive. "In fact, these cells were very sensitive to depletion of JMJD1C," says Chen. "We see an increase in apoptosis, a sort of cellular suicide."

The team confirmed that JMJD1C interacts with AE, and demonstrated that the enzyme is required for AE to exert its cancer-promoting effects. But they also found that JMJD1C plays an even a broader role in acute myeloid leukemia, beyond its interaction with AE.

"We were very surprised to find that JMJD1C is required for the proliferation of other acute myeloid leukemia cell lines, which do not have AE, so we looked for other proteins that might be responsible for JMJD1C addiction," says Chen. The team found at least two other proteins that can recruit JMJD1C to target genes in diseased cells that lack AE, fueling leukemia growth.

These results suggest that JMJD1C may play a general role in promoting growth in myeloid leukemias, according to the researchers. "We are excited because this type of general phenomena is an ideal target for drug development," Roeder says.

There are already small molecules that inhibit this class of enzymes. "Our work will facilitate the development of selective inhibitors against JMJD1C, which is a highly promising therapeutic target for multiple types of leukemia," Roeder adds.


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De nouvelles options de traitement sont absolument nécessaires pour la leucémie myéloïde aiguë, une forme relativement rare de cancer. Le cancer commence dans la moelle osseuse, et de là il peut se propager rapidement dans la circulation sanguine, privant le corps des cellules sanguines essentielles qui transportent l'oxygène et combattent les infections.

Maintenant, de nouveaux travaux d'une équipe dirigée par des chercheurs de l'Université Rockefeller a révélé une faiblesse génétique potentielle de la maladie, offrant des connaissances sur les mécanismes moléculaires à l'origine de la leucémie myéloïde aiguë et en suggérant une nouvelle cible pour le développement de médicaments.

Auparavant, les chercheurs ont identifié une variété de mutations associées à cette maladie, y compris un réarrangement de l'ADN trouvé dans environ 15 pour cent des patients. La protéine de liaison à l'ADN anormale produite à la suite de cette mutation prend entièrement de nouvelles fonctions, ce qui modifie considérablement un ensemble de gènes qui sont activés dans une cellule pour promouvoir le cancer. Mais comment cette mutation influe sur ces changements est restée mystérieux.

Dans leur nouveau travail publié le 21 Octobre dans Genes et le développement, les chercheurs décrivent comment ils ont identifié le mécanisme moléculaire derrière cette activation génique.

Les chercheurs, dirigés par Robert Roeder, Arnold et Mabel Beckman professeur et chef du Laboratoire de Rockefeller de biochimie et de biologie moléculaire, ont commencé par la recherche de protéines qui interagissent avec la protéine mutante, connu comme AE, produit par un réarrangement de l'ADN. Leur test a identifié JMJD1C, un enzyme qui élimine les étiquettes chimiques des histones, appelés groupes méthyles, des protéines contenues dans les chromosomes. Ces balises servent marques comme répressifs, indiquant que les gènes de la région associée doivent être éteints.

Pour étudier la relation entre JMJD1C et AE, l'équipe première a exploré les effets plus larges de retirer JMJD1C. "Nous avons constaté que de nombreux gènes ont été régulés à la baisse en cas de perte de JMJD1C, et l'ensemble chevauche de façon significative avec les gènes qui sont normalement activés par AE», explique le premier auteur Mo Chen, un postdoc dans le laboratoire de Roeder.

La perte de l'expression du gène se révèle avoir des conséquences dramatiques sur la maladie. L'équipe a constaté que les cellules de leucémie myéloïde aiguë sont accros à la présence de JMJD1C, et sans elle, ils ne peuvent pas survivre. "En fait, ces cellules sont très sensibles à l'épuisement des JMJD1C», dit Chen. "Nous voyons une augmentation de l'apoptose, une sorte de suicide cellulaire."

L'équipe a confirmé que JMJD1C interagit avec AE, et a démontré que l'enzyme est nécessaire pour que AE exerce ses effets favorisant le cancer. Mais ils ont également constaté que JMJD1C joue un rôle encore plus large dans une leucémie myéloïde aiguë, au-delà de son interaction avec AE.

"Nous avons été très surpris de constater que JMJD1C est nécessaire pour la prolifération d'autres lignées cellulaires de la leucémie myéloïde aiguë, qui ne disposent pas de AE, nous avons donc cherché d'autres protéines qui pourraient être responsables de la toxicomanie à JMJD1C», dit Chen. L'équipe a trouvé au moins deux autres protéines qui peuvent recruter JMJD1C à cibler des gènes dans les cellules malades qui manquent d'AE, alimentant la croissance de la leucémie.

Ces résultats suggèrent que JMJD1C peut jouer un rôle général dans la promotion de la croissance dans les leucémies myéloïdes, selon les chercheurs. "Nous sommes très heureux parce que ce type de phénomènes généraux est une cible idéale pour le développement de médicaments», dit Roeder.

Il existe déjà des petites molécules qui inhibent cette classe d'enzymes. "Notre travail sera de faciliter le développement d'inhibiteurs sélectifs contre JMJD1C, qui est une cible thérapeutique très prometteuse pour de multiples types de leucémie," ajoute Roeder.

BRD4 inhibitors are among the most promising new agents in cancer therapy that are currently evaluated in clinical trials. In a study published in NATURE, a team of researchers at the Research Institute of Molecular Pathology (IMP) and Boehringer Ingelheim in Vienna reveals how leukemia cells can evade the deadly effects of BRD4 inhibition. Understanding this adaptation process could aid the development of sequential therapies to outsmart resistant leukemias.

Over the past years, scientists have drawn an almost complete map of mutations in cancer. However, translating complex genetic knowledge into effective cancer therapies turns out to be a major challenge for modern medicine. Searching for new ways to attack cancer cells, the laboratory of Johannes Zuber at the IMP in Vienna uses so-called functional genetic screens to probe vulnerabilities of cancer cells in a systematic and unbiased way. The major goal is to find genes that cancer cells particularly depend on, and then exploit these "Achilles' heels" for the development of targeted therapies. In a first study applying this technology, Zuber and his former colleagues at Cold Spring Harbor Laboratory (New York) in 2011 found that the gene BRD4 is such an "Achilles' heel" in acute myeloid leukemia (AML), an aggressive form of blood cancer. This discovery sparked a lot of excitement about BRD4 as a new target for leukemia therapy, and only four years later several BRD4 inhibitors have entered clinical trials, some of which have already reported promising results.

Resistance to new cancer therapies is often poorly understood

Despite this rapid advance, doctors and researchers still do not understand why some cancers are so sensitive to BRD4 inhibitors while others remain resistant. "After discovering a new Achilles' heel, we often have no clue why cancer cells depend on a certain gene, although this knowledge would be crucial for developing targeted therapies and selecting the right patients," explains Zuber. In the case of BRD4, finding an answer to this question turned out to be particularly challenging. To tackle this problem, Zuber and his group at the IMP teamed up with previous co-workers in the U.S. and scientists at Boehringer Ingelheim in Vienna led by Norbert Kraut to characterize sensitive and resistant cancer cells. Results from this work have been published in Nature and reveal a fascinating new mechanism how leukemia cells evade their dependency on BRD4.

As a known regulator of transcription, BRD4 controls the activity of hundreds of genes, which are simultaneously turned off after inhibitor treatment. In leukemia, one particularly important gene controlled by BRD4 is the MYC oncogene, which leukemia cells need for their indefinite growth. Treatment with BRD4 inhibitors shuts off this important cancer gene, and leukemia cells either die or develop into normal blood cells. To better understand why only certain leukemia subtypes are sensitive to BRD4 inhibition, Zuber and his colleagues first performed a genetic screen and found that loss of the so called PRC2 complex, which is known to inactivate genes during normal development, can render leukemia cells resistant to BRD4 inhibitors. By further characterizing these cells they found out that MYC and other BRD4-regulated genes were back on again, so leukemia cells had found a way to activate these genes in the absence of BRD4.

Cancer cells "learn" to evade the effects of BRD4 inhibitors

When the researchers then compared cells that had acquired resistance during drug treatment to leukemia cells that were resistant in the first place, they found that in both cases leukemia cells use very similar pathways to turn critical genes such as MYC back on and thereby escape the deadly effects of BRD4 inhibition. "It looked as if sensitive leukemia cells just learned what resistant cells already knew," explains postdoctoral scientist Philipp Rathert, who spearheaded the study together with Mareike Roth, a graduate student in the Zuber laboratory. One particularly important pathway turned out to be WNT signalling, which is known to activate MYC in colon cancer and other cancer subtypes.

To look at the regulation of MYC in even more detail, Zuber was able to take advantage of close interactions with Alexander Stark at the IMP, whose laboratory has recently developed a method called "STARR-seq." This technology has revolutionised the study of so-called enhancers, which are DNA regions involved in gene regulation. Using this new method, the team found that resistant leukemia cells activate MYC through a very small enhancer region that is bound by WNT components and gains activity following BRD4 inhibition.

A new biomarker to predict success of leukemia therapy

To explore whether this detailed knowledge could be used to predict which patients respond to BRD4 inhibitors, the team harnessed a long-standing collaboration with the group of Peter Valent at the Medical University of Vienna. When measuring WNT signalling markers, the team found that patient cells with low WNT activity were sensitive to BRD4 inhibitors, while high WNT activity was associated with resistance. This means the researchers may hold in hands a first "biomarker" for predicting the success of BRD4 inhibitor therapy.

Collectively, the study reveals that leukemia cells can become resistant to BRD4 inhibitors by rewiring the regulation of critical BRD4 target genes. This "transcriptional plasticity" highlights an emerging mode of drug resistance that is distinct from established resistance mechanisms such as mutations in binding pockets or drug elimination through efflux pumps. While this showcases once more that cancer cells can adapt to targeted therapies, Zuber and his colleagues at the IMP and Boehringer Ingelheim believe that a better understanding of these adaptation mechanisms will lead to combination therapies that will ultimately outsmart cancer cells: "We now have learned that cancer cells can adapt to targeted therapies, but their repertoire of escape routes is quite limited," comments Zuber on the implications of their study. "A better understanding of the common escape routes will allow us to predict the next effective targeted therapy, so that we are always one step ahead of the cancer cell."


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Les inhibiteurs de Brd4 sont parmi les nouveaux agents plus prometteurs dans la thérapie du cancer qui sont actuellement évalués dans des essais cliniques. Dans une étude publiée dans la revue Nature, une équipe de chercheurs de l'Institut de recherche en pathologie moléculaire (IMP) révèle comment les cellules leucémiques peuvent échapper aux effets mortels de l'inhibition de Brd4. Comprendre ce processus d'adaptation pourrait aider le développement de thérapies séquentielles de déjouer les leucémies résistantes.

Au cours des dernières années, les scientifiques ont élaboré une carte presque complète des mutations dans le cancer. Cependant, la traduction de la connaissance génétique en thérapies efficaces contre le cancer se révèle complexe et un défi majeur pour la médecine moderne. A la recherche de nouvelles façons d'attaquer les cellules cancéreuses, le laboratoire de Johannes Zuber à l'IMP à Vienne utilise tests dits génétiques fonctionnels pour sonder la vulnérabilité des cellules cancéreuses d'une manière systématique et impartiale. L'objectif majeur est de trouver des gènes dont les cellules cancéreuses dépendent, puis exploiter ces «talons d'Achille» pour le développement de thérapies ciblées. Dans une première étude application de cette technologie, Zuber et ses anciens collègues de Cold Spring Harbor Laboratory (New York) en 2011 ont constaté que le Brd4 génique est un «talon d'Achille» dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), une forme agressive de cancer du . Cette découverte a suscité beaucoup d'enthousiasme à propos de Brd4 comme une nouvelle cible pour la thérapie de la leucémie, et seulement quatre ans plus tard, plusieurs inhibiteurs Brd4 ont conclu les essais cliniques, dont certains ont déjà constaté des résultats prometteurs.

Résistance à de nouvelles thérapies contre le cancer est souvent mal compris

Malgré cette progression rapide, les médecins et les chercheurs ne comprennent toujours pas pourquoi certains cancers sont si sensibles aux inhibiteurs Brd4 tandis que d'autres demeurent résistants. "Après avoir découvert un nouveau talon d'Achille, nous avons souvent aucune idée pourquoi les cellules cancéreuses dépendent d'un certain gène, bien que cette connaissance serait cruciale pour le développement de thérapies ciblées et en sélectionnant les bons patients», explique Zuber. Dans le cas de Brd4, trouver une réponse à cette question est avéré être particulièrement difficile. Pour résoudre ce problème, Zuber et son groupe à l'IMP ont fait équipe avec des collègues aux Etats-Unis et des scientifiques à Vienne dirigés par Norbert Kraut pour caractériser les cellules cancéreuses sensibles et résistantes. Les résultats de ce travail ont été publiés dans Nature et de révéler un nouveau mécanisme fascinant de voir comment les cellules de leucémie échapper à leur dépendance à Brd4.

En tant que régulateur de transcription connu, Brd4 contrôle l'activité de centaines de gènes, qui sont simultanément désactivés après le traitement avec l'inhibiteur. Dans la leucémie, un gène particulièrement important contrôlée par Brd4 est l'oncogène MYC, dont cellules leucémiques ont besoin pour leur croissance indéfinie. Le traitement avec les inhibiteurs Brd4 obture cette importante gène du cancer, et des cellules de leucémie meurent ou se développent en cellules sanguines normales. Afin de mieux comprendre pourquoi seuls certains sous-types de leucémie sont sensibles à l'inhibition Brd4, Zuber et ses collègues premier effectué un criblage génétique et ont trouvé que la perte de ce qu'on appelle le complexe PRC2, qui est connu pour inactiver des gènes au cours du développement normal, et qui peut rendre les cellules leucémiques résistantes à inhibiteurs Brd4. En caractérisant davantage ces cellules, ils ont découvert que MYC et d'autres gènes réglementés par Brd4 étaient de retour à nouveau, c'était comme si des cellules de leucémie avaient trouvé un moyen pour activer ces gènes en l'absence de Brd4.

Les cellules cancéreuses «apprennent» à échapper aux effets des inhibiteurs Brd4

Lorsque les chercheurs ont ensuite comparé les cellules qui avaient acquis une résistance pendant le traitement du médicament aux cellules leucémiques qui étaient résistantes, en premier lieu, ils ont constaté que dans les deux cas, les cellules leucémiques utilisaient des voies très semblables pour remettre en fonction les gènes critiques tels que MYC et ainsi échapper à l'inhibition mortelle de Brd4. "c'est comme si les cellules leucémiques sensibles venaient d'apprendre ce que les cellules résistantes savaient déjà», explique Philipp Rathert chercheur postdoctoral, qui a dirigé l'étude avec Mareike Roth, un étudiant diplômé en laboratoire Zuber. Une voie particulièrement important s'est avérée être la signalisation Wnt, qui est connu pour activer MYC dans le cancer du côlon et d'autres sous-types de cancer.

Pour regarder la régulation de MYC avec encore plus de détails, Zuber a été en mesure de tirer profit des interactions étroites avec Alexander Stark à l'IMP, dont le laboratoire a récemment mis au point une méthode appelée "STARR-seq." Cette technologie a révolutionné l'étude de ce qu'on a appelé "les amplificateurs" , qui sont des régions d'ADN impliquées dans la régulation génique. Grâce à cette nouvelle méthode, l'équipe a constaté que les cellules leucémiques résistantes activaient MYC à travers une région d'amplificateur très petite qui est liée par des composants de WNT et qui regagne de l'activité après inhibition Brd4.

Un nouveau biomarqueur pour prédire le succès de la thérapie de la leucémie

Pour explorer si cette connaissance détaillée pourrait être utilisée pour prédire quels patients répondront aux inhibiteurs Brd4, l'équipe a exploité une collaboration de longue date avec le groupe de Peter Valent à l'Université de médecine de Vienne. Lors de la mesure des marqueurs de signalisation de WNT, l'équipe a constaté que les cellules de patients avec une faible activité de WNT étaient sensibles aux inhibiteurs Brd4, tandis que l'activité WNT élevée a été associée à la résistance. Cela signifie que les chercheurs peuvent tenir dans les mains un premièr "biomarqueur" pour prédire le succès de la thérapie d'inhibiteur Brd4.

Collectivement, l'étude révèle que les cellules leucémiques peuvent devenir résistantes aux inhibiteurs Brd4 par recâblage de la régulation des gènes importants cibles de Brd4. Cette «plasticité de la transcription" met en évidence un mode émergent de la résistance à un médicament qui est distincte de mécanismes de résistance établis, telles que des mutations dans des poches ou l'élimination du médicament à travers des pompes naturelles. Bien que cela prouve une fois de plus que les cellules cancéreuses peuvent s'adapter à des thérapies ciblées, Zuber et ses collègues de l'IMP et Boehringer Ingelheim estiment qu'une meilleure compréhension de ces mécanismes d'adaptation va conduire à des thérapies de combinaison qui saura finalement déjouer les cellules cancéreuses: "Nous avons maintenant appris que les cellules cancéreuses peuvent s'adapter à des thérapies ciblées, mais leur répertoire de voies d'évacuation est très limité ", commente Zuber sur les implications de leur étude. "Une meilleure compréhension des voies d'évacuation communes nous permettra de prédire la prochaine thérapie ciblée efficace, de sorte que nous sommes toujours une longueur d'avance sur la cellule cancéreuse."

Researchers at University of California, San Diego School of Medicine have established the safety and dosing of a new drug for treating blood cancers. The findings are published online July 27 in The Lancet Haematology.

The drug is a small molecule inhibitor that suppresses the activity of a signaling pathway believed to contribute to a variety of blood cancers' eventual resistance to standard chemotherapy treatments.

More specifically, preclinical research, funded in part by the California Institute for Regenerative Medicine (CIRM), has shown that the drug coaxes dormant cancer stem cells, residing in the bone marrow, to begin differentiating and exit into the blood stream where they can be destroyed by chemotherapy agents targeting dividing cells.

"This drug gets that unwanted house guests to leave and never come back," said the study's senior author Catriona Jamieson, MD, PhD, an associate professor of medicine and chief of the Division of Regenerative Medicine in the School of Medicine. "It's a significant step forward in treating people with refractory or resistant myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome and myelofibrosis. It's a bonus that the drug can be administered as easily as an aspirin, in a single, daily oral tablet."

The drug's name is PF-04449913, Pfizer's alphanumeric designation for an investigational medication. PF-04449913 targets the sonic Hedgehog signaling pathway, one of the key regulators of vertebrate embryonic development and the regeneration of adult tissues.

For the first-in-human study, funded in large part by Pfizer, 47 adults with blood and marrow cancer received escalating daily doses of the drug in 28-day cycles. Treatment cycles were repeated until a participant experienced unacceptable adverse effects without evidence of clinical improvement. Those who showed clinical activity from the drug, without serious side-effects, received additional treatment cycles. The phase 1 clinical trial was conducted at three medical centers in the United States, including UC San Diego Health, and one center in Italy from 2010 to 2012.

Of the 47 study participants, 28 individuals, or 60 percent of the group, experienced treatment-related problems. Adverse effects were severe, however, in only three people. The drug elicited clinical activity sufficient to establish proof-of-concept for the treatment in 23 individuals, or nearly half the study participants.

Given the promising results, the drug's efficacy as a treatment for different types of blood cancer is now being investigated in five phase II clinical trials, three of which are currently recruiting participants at UC San Diego Health.

"Our hope is that this drug will enable more effective treatment to begin earlier and that with earlier intervention, we can alter the course of disease and remove the need for, or improve the chances of success with, bone marrow transplantation," Jamieson said. "It's all about reducing the burden of disease by intervening early."

"This new drug highlights the value of understanding stem cell signaling pathways as a tool for developing truly novel approaches for improving human health," said C. Randal Mills, PhD, president and CEO of CIRM, California's stem cell agency.




Des chercheurs de l'Université de Californie ont établi la sécurité et le dosage d'un nouveau médicament pour le traitement des cancers du sang. Les résultats sont publiés en ligne le 27 Juillet dans The Lancet Hématologie.

Le médicament est une petite molécule inhibitrice qui inhibe l'activité d'une voie de signalisation censé contribuer à une résistance éventuelle d'une variété de cancers du sang à des traitements de chimiothérapie standard.

Plus précisément, la recherche préclinique, en partie financé par le California Institute for Regenerative Medicine (CIRM), a montré que le médicament touche les cellules souches cancéreuses dormantes, résidantes dans la moelle osseuse, pour commencer à les différencier et à les sortir dans la circulation sanguine où elless peuvent être détruites par des agents chimiothérapeutiques ciblant les cellules en train de se diviser.

"Ce médicament obtient des invités indésirables qu'ils quittent et ne reviennent jamais», a déclaré l'auteur principal de l'étude Catriona Jamieson, MD, PhD, professeur agrégé de médecine et chef de la Division de la médecine régénérative à l'École de médecine. "C'est une étape importante dans le traitement de personnes atteintes de leucémie myéloïde réfractaire ou résistante, le syndrome myélodysplasique et de myélofibrose. C'est un bonus que le médicament peut être administré aussi facilement que l'aspirine, en un seul comprimé par voie orale, tous les jours."

Le nom du médicament est PF-04449913, la désignation alphanumérique de Pfizer pour un médicament expérimental. PF-04449913 cibles de la voie de signalisation Sonic Hedgehog, un des régulateurs clés du développement embryonnaire des vertébrés et de la régénération des tissus adultes.

Pour la première administration à l'homme étude, financée en grande partie par Pfizer, 47 adultes avec le cancer du et le cancer de la moelle ont reçu l'escalade des doses quotidiennes du médicament en cycles de 28 jours. Les cycles de traitement ont été répétés jusqu'à ce qu'un participant ait subi des effets indésirables inacceptables sans preuve d'une amélioration clinique. Ceux qui ont montré une activité clinique dû au médicament, sans effets secondaires graves, ont reçu cycles de traitement supplémentaires. L'essai clinique de phase 1 a été menée dans trois centres médicaux aux États-Unis, y compris le centre de santé de l'UC San Diego et un centre en Italie de 2010 à 2012.

Sur les 47 participants à l'étude, 28 personnes, soit 60 pour cent du groupe, ont expérimentés des problèmes liés au traitement. Les effets indésirables étaient graves, cependant, pour seulement trois personnes. Le médicament a suscité une activité clinique suffisante pour établir la preuve de concept pour le traitement pour 23 personnes, soit près de la moitié des participants à l'étude.

Compte tenu des résultats prometteurs, l'efficacité du médicament en tant que traitement pour les différents types de cancer du sang est maintenant à l'étude dans cinq de phase II des essais cliniques, dont trois sont actuellement à recruter des participants à l'UC San Diego santé.

"Notre espoir est que ce médicament permettra un traitement plus efficace en commencant plus tôt et que, avec une intervention précoce, nous pouvons changer le cours de la maladie et éliminer la nécessité de, ou d'améliorer les chances de succès avec, une greffe de moelle osseuse», a déclaré M. Jamieson. «C'est tout le sujet de la réduction du fardeau de la maladie par une intervention précoce."

"Ce nouveau médicament met en évidence la valeur de la compréhension des cellules souches et des voies de signalisation comme un outil pour le développement de nouvelles approches pour vraiment améliorer la santé humaine", a déclaré Randal C. Mills, Ph.D., président et chef de la direction du CIRM, l'organisme de cellules souches de la Californie.

Sur le papier, Affichem se définit comme une société de chimie médicinale, chargée de valoriser les travaux des chercheurs. Mais la petite entreprise toulousaine (9 salariés), hébergée dans l'hôtel d'entreprises Canal Biotech de Toulouse Métropole, promet plus. D'ici la fin de l'année 2015, elle compte bien lancer deux essais cliniques dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde mais aussi dans celui de la perte auditive. Le tout à partir de la découverte, en 2002, du couple de docteurs toulousains Marc Poirot et Sandrine Silvente-Poirot (1) des propriétés de la dendrogénine, un dérivé du cholestérol à la fois capable de tuer des tumeurs mais aussi de soigner certaines cellules sensorielles comme dans la surdité. Une levée de fonds de quatre millions d'euros doit permettre à Affichem de franchir cette étape supplémentaire. «Je veux faire entrer mes candidats-médicaments en clinique. Aucune petite société, partant d'une découverte, ne l'a fait en Midi-Pyrénées. Nous commençons avec la dendrogénine contre la leucémie aiguë myéloïde mais ce n'est qu'une porte d'entrée dans la lutte contre plusieurs cancers. Nous sommes convaincus de l'efficacité de cette molécule pour d'autres cancers comme le cancer du sein qui reste le point de départ des recherches de Marc Poirot », souligne Stéphane Silvente, président-directeur général d'Affichem et frère de Sandrine.


«Nous avons trouvé la bonne molécule, c'était le travail le plus long. Nous avons également réussi à réunir des partenaires autour de la table », explique Michaël Paillasse, responsable opérationnel de la société. Parmi ces partenaires, les équipes de Jean-Pierre Delord, responsable des essais cliniques à l'Institut universitaire du cancer et de Christian Recher, chef du service d'hématologie au CHU de Toulouse. Ce dernier a présenté un poster sur le traitement de la leucémie aiguë myéloïde par la dendrogénine A la semaine dernière au congrès international de référence en hématologie à San Francisco.

Affichem prévoit de doubler ses effectifs d'ici trois ans en prévision du développement complet de l'ensemble de ses programmes dans d'autres cancers et pathologies du système nerveux.

(1) Unité Inserm 1037 Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

Après plus de dix ans de travail sur un dérivé du cholestérol, la société Affichem s'apprête à lancer deux essais cliniques dans le traitement de la leucémie mais aussi de la surdité.

Emmanuelle Rey

Nov. 26, 2013 — A team of researchers at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) has identified a leukemia-specific stretch of DNA called an enhancer element that enables cancerous blood cells to proliferate in Acute Myeloid Leukemia (AML), a devastating cancer that is incurable in 70% of patients. Just as important, the findings offer a mechanistic insight into how a new class of promising drugs -- one version of which is already in human clinical trials -- appears to halt the growth of cancer cells so effectively.

Une équipe de recherche a identifié une parite spécifique de l'Adn qui permet à la cellule cancéreuse de se répliquer. Un essai apporte une explication sur comment une nouvelle classe de médicaments arrête les cellules cancéreuses de se reproduire.

The research, appearing today in Genes & Development and led by CSHL Assistant Professor Chris Vakoc, centers on the way a cancer-promoting gene is controlled. When this oncogene, called Myc, is robustly expressed, it instructs cells to manufacture proteins that contribute to the uncontrolled growth that is cancer's hallmark. The Myc oncogene is also implicated in many other cancer types, adding to the significance of the new finding.

Une recherche a été publiée sur le moyen de contrôlé un oncogène. Quand cet oncogène est exprimé fortement, cela conduit à produire des protéines qui poussent les cellules à se reproduire sans contrôle, ce qui est la marque de commerce du cancer.

Vakoc's team discovered an enhancer element that controls the Myc oncogene specifically in leukemia cells. Unlike many other DNA-based gene regulators, this string of DNA "letters" is nowhere near the Myc gene it regulates. In fact, it's far away, and in order to affect the Myc gene, some other element -- unknown, prior to these experiments -- has to bring the enhancer in proximity to the gene. In their experiments, the team found a protein complex, called SWI/SNF, that links the enhancer element and the Myc gene it activates.

L'équipe de recherche a découvert l'élément qui contrôle l'oncogène Myc spécifiquement dans les cellules leucémiques. contrairement aux autres régulateurs d'oncogènes, cette série de lettes de l'Adn est loin du gène Myc qu'il régule. Un autre élément doit rapprocher le régulateur du gène Myc. L'équipe a trouvé qu'un complexe de protéine, appelée SwI/SNf lie le contrôleur/rehausseur au gène Myc.


"The enhancer elements we discovered are 1.7 million DNA bases away from their target gene, Myc," says Vakoc. "But we were able to show that this long stretch of the genome is bent and looped in the cell nucleus in such a way that the remote enhancer segment literally touches the distant segment harboring the cancer gene. Our results suggest that this regulatory conformation fuels the uncontrolled growth of cancer cells and may explain why the Myc gene is so uniquely sensitive to targeting with a new class of drugs being developed for leukemia." The Vakoc lab in 2011 discovered a novel therapeutic strategy to shut off Myc in cancer, an approach now being tested in phase 1 clinical trials.

"Les éléments amplificateurs, que nous avons découvert sont 1,7 millions de bases d'ADN loin de leur gène cible, Myc», dit Vakoc. "Mais nous avons pu montrer que cette longue étendue du génome est courbée et fait une boucle dans le noyau de la cellule de telle sorte que le segment d'activateur à distance touche littéralement le segment distant hébergeant le gène du cancer. Nos résultats suggèrent que cette conformation réglementaire alimente les croissance incontrôlée des cellules cancéreuses et peut expliquer pourquoi le gène Myc est si unique et sensible à cibler avec une nouvelle classe de médicaments en cours de développement contre la leucémie ". Le laboratoire Vakoc en 2011 a découvert une nouvelle stratégie thérapeutique pour éteindre Myc dans le cancer, une approche actuellement à l'essai dans des essais cliniques de phase 1.

Vakoc and Junwei Shi, a graduate student in the Vakoc lab and lead author on the new paper, identified the SWI/SNF protein complex in an experiment that searched for proteins that stop AML disease progression while still allowing healthy cells to grow normally. In collaboration with Professor Richard Young from the Whitehead Institute, they worked to determine where in the genome SWI/SNF attaches to DNA. That's when they discovered its binding to the enhancer element located 1.7 million bases away from the Myc gene.

Vakoc et Junwei Shi, un étudiant diplômé dans le laboratoire Vakoc et auteur principal sur le nouveau papier, ont identifié la protéine complexe SWI / SNF dans une expérience qui cherchait les protéines qui arrêtent la progression de la maladie AML tout en permettant aux cellules saines de se développer normalement. En collaboration avec le professeur Richard Young de l'Institut Whitehead, ils ont travaillé pour déterminer où dans le génome SWI / SNF elles fixent à l'ADN. Et voilà quand ils ont découvert sa liaison à l'élément amplificateur situé 1,7 millions de bases de distance du gène Myc.

Intriguingly, this enhancer occupies a spot in the genome that Vakoc's team found was most often abnormally duplicated in AML cells. "We usually look for duplicated genes in cancer," Vakoc says. "But this is the first time we've ever seen DNA for an enhancer, rather than for a gene, being a common duplication in a cancer type."

Curieusement, cet amplificateur occupe une place que l'équipe de Vakoc a trouvé dans le génome qui a été le plus souvent anormalement dupliqué dans les cellules d'AML. "Nous attendons généralement à des gènes dupliqués dans le cancer», dit Vakoc. "Mais ceci est la première fois que nous ayons vu un ADN qui a un activateur, plutôt qu'ayant un gène dupliqué commun dans un type de cancer."

In mechanical terms, how does SWI/SNF exert control over Myc? Vakoc collaborated with CSHL Professor David Spector to determine how the DNA at the Myc gene is folded and organized within the nucleus. Surprisingly, when the SWI/SNF complex binds to the enhancer, it reorganizes DNA in the nucleus so that this region comes in contact with Myc, enabling it to regulate Myc expression.

En termes mécaniques, comment fait SWI / SNF pour exercer un contrôle sur Myc? Vakoc a collaboré avec CSHL professeur David Spector pour déterminer comment l'ADN au niveau du gène Myc est plié et organisé dans le noyau. De façon surprenante, lorsque le complexe SWI / SNF se lie à l'activateur, il réorganise ADN dans le noyau de telle sorte que cette région entre en contact avec Myc, lui permettant de réguler l'expression Myc.

This happens only in leukemia, meaning the enhancer is unique. The work thus identifies an important mechanism that enables leukemia to proliferate. This in turn explains how leukemia drugs that have recently been discovered exert their beneficial effect. One notable example is a drug called JQ1 that Vakoc identified in 2011 as an inhibitor of a cancer-promoting protein called Brd4, which plays a pivotal role in the AML disease process. JQ1 likely blocks the interaction between Brd4 and the same enhancer element identified in the newly published research. This then sets off changes in the cell nucleus that prevent Myc expression.

Cela arrive seulement dans la leucémie, ce qui veut dire que l'amplificateur est unique. Le travaille identifie un mécanisme important qui permet aux cellules leucémiques de proliférer. Ce qui explique en retour pourquoi les médicaments récemment découverts contre la leucémie exercent leur effets bénéfiques. Un exemple notable est le médicament JQ1 qui est un inhibiteur de Brd4 qui joue un rôle central dans l'AML. JQ1 bloque l'interaction entre Brd4 et le même amplificateur identifié dans la récente recherche. Cela mets en place les changements dans le noyau de la cellule qui prévient l'expression de MYC.

"SWI/SNF is a drug target that we are now actively pursuing, but this study goes far beyond this result, providing fundamental insight into how cancer cells exert control over genes," Vakoc says. "By enabling us to understand the mechanism behind effective anti-leukemia drugs, our findings should allow us to design better therapeutics that will overcome drug resistance and be as safe as possible."

SWI/SNF est une cible de médicament que nous suivons actuellement  mais cette étude va plus loin car elle fournit des informations fondamentales sur comment les cellules cancéreuses sont contrôlées. En nous fournissant des informations sur les mécanismes de contrôle derrière les médicaments efficaces contre la leucémie, notre recherche nous permettra de vaincre la résistance aux médicaments.

Des chercheurs européens ont révélé que la mutation de gènes la plus courante découverte dans la leucémie myéloïde aiguë était à l'origine du déclenchement du développement du cancer et qu'elle pouvait coopérer avec un groupe bien défini d'autres mutations pour aboutir à une leucémie généralisée.

Dans une étude publiée dans la revue Nature Genetics, des chercheurs des Pays-Bas et du Royaume-Uni suggèrent que trois étapes principales sont requises pour transformer des cellules sanguines normales en cellules leucémiques, chacune d'elle provoquant un processus cellulaire différent. En cartographiant la voie vers le cancer, l'étude identifie les processus qui pourraient servir de cibles pour de nouveaux traitements afin de freiner le développement du cancer.

La leucémie myéloïde aiguë est une maladie rare mais fatale, qui peut se propager en quelques jours ou semaines. Quatre patients sur cinq atteints de leucémie myéloïde succombent à leur maladie.

Ces dernières années, les chercheurs ont identifié de nombreux gènes impliqués dans le développement de la leucémie myéloïde aigue. Le plus courant est NPM1, un gène possédant de nombreuses fonctions connues.

Cette étude enrichit nos connaissances des fonctions de NPM1, en montrant que la mutation dans NPM1 est critique dans le développement de nombreux cas de leucémie myéloïde aiguë et qu'elle exerce son effet en aidant les cellules à s'auto-renouveler, une procédure que l'on peut considérer comme la première étape vers la leucémie.

L'équipe identifie également deux évènements ultérieurs nécessaires pour coopérer avec NPM1 afin de transformer les cellules saines en cellules cancéreuses.

«Nous avons utilisé une disruption génique ciblée afin d'observer la façon dont la leucémie myéloïde aiguë se développe chez les souris, et avons découvert des étapes cruciales ayant lieu lors du développement du cancer. Identifier chaque étape biologique implique que nous pouvons rechercher de nouveaux médicaments qui inverseraient le processus», affirme le Dr George Vassiliou, l'un des auteurs principaux de l'étude.

L'équipe a commencé en développant une souche de souris contenant un «interrupteur de contrôle» qui permettait aux chercheurs de déclencher des mutations au sein du gène NPM1 de la leucémie myéloïde aigue. Après avoir activé les mutations NPM1 au sein de la souris, l'équipe a constaté que la mutation permettait aux cellules sanguines normales de se renouveler elles-mêmes plus efficacement et qu'elle stimulait la production d'un groupe de cellules sanguines connues en tant que cellules myéloïdes.

Toutefois, l'équipe a constaté que, malgré les mutations dans ce gène de leucémie fréquemment muté, seules 3 des 10 souris ont développé la maladie qui ne s'est développée que bien plus tard Les résultats suggèrent que la mutation NPM1 peut lancer le processus leucémique mais ne peut pas, à elle seule, conduire les cellules à se développer en cancer.

En observant les nouvelles mutations des gènes, l'équipe a identifié trois processus distincts que les gènes mutés semblaient dominer. L'équipe pouvait confirmer le rôle des mutations NPM1 dans l'auto-renouvellement cellulaire, mais elle a découvert d'autres gènes couramment impliqués dans l'un des deux autres processus. Le premier groupe de gènes contrôlait la façon dont proliféraient les cellules; le second groupe jouait un rôle dans l'organisation de l'activité génétique dans les cellules.

«Ces résultats offrent un aperçu beaucoup plus clair sur la façon dont ce cancer difficile se développe et se propage», affirme Allan Bradley, un autre auteur de l'étude. «Nos études complètent le travail de la génomique sur le cancer humain. Ensemble, nous pouvons offrir plus rapidement un contexte biologique sur la façon dont les changements génétiques peuvent provoquer la maladie.»

Les chercheurs peuvent désormais observer plus en détail les processus identifiés et les diviser en des groupes complémentaires, une première étape cruciale pour le développement de médicaments anticancéreux efficaces.

Des scientifiques britanniques du Wellcome Trust Sanger Institute sont parvenus à identifier de nouveaux gènes qui seraient impliqués dans l'apparition de leucémie myéloïde aigüe, une forme de cancer affectant les globules blancs et provoquant un déséquilibre dans la composition du sang.

Après des études sur les souris, ils ont découvert les différentes étapes critiques qui interviennent lorsque le cancer se développe.

Pour ces scientifiques, c'est un nouvel espoir dans la lutte contre cette maladie. Le Dr George Vassiliou, consultant hématologiste de l'institut, a précisé sur la chaîne anglaise BBC que le développement de nouveaux médicaments pourrait « prendre des décennies », mais qu'il serait possible d'utiliser des molécules déjà connues « d'une manière plus ciblée ».

Un pan du voile est levé sur la leucémie

La découverte de différents types de cellules souches leucémiques par un chercheur bénéficiant d’une subvention de la Société canadienne du cancer par l’entremise de l’Institut national du cancer du Canada pourrait enfin expliquer pourquoi cette forme de cancer, qui prend origine dans le sang, récidive si souvent après le traitement.

L’étude menée par le Dr John Dick, de l’University Health Network, constitue une percée de grande importance en ce qu’elle permet de comprendre comment la leucémie se développe et qu’elle révèle la nécessité de mettre au point de nouveaux traitements ciblant ces cellules souches aussi bien que les cellules leucémiques ordinaires.

« Pour la première fois, nous savons où diriger nos efforts de recherche pour vaincre ce cancer mortel », déclare le Dr Dick. « Nous avons désormais ces cellules souches cancéreuses dans notre mire et il nous reste maintenant à découvrir les meilleurs moyens de les éliminer complètement. »

L’étude du Dr Dick est publiée dans le numéro de juillet 2004 de Nature Immunology.

Tout comme les cellules souches sanguines ordinaires, les cellules souches leucémiques sont très rares mais elles donnent naissance à toutes les autres cellules leucémiques qui finissent par coûter la vie à plus de 2 000 Canadiens chaque année. Les chercheurs ont découvert qu’il existe plusieurs types de cellules souches leucémiques – certaines qui entrent en action rapidement et d’autres qui peuvent demeurer latentes durant de longues périodes avant de se mettre en activité.

Ces travaux pourraient expliquer pourquoi le taux de récidive (en général de 60 à 90 %) est si élevé dans les cas de leucémie myéloïde aiguë, la forme de la maladie qui a fait l’objet de l’étude. On soupçonne que cette forte tendance à la récidive soit attribuable au fait que les traitements de chimiothérapie sont conçus pour cibler les cellules leucémiques qui se multiplient et qu’ils passeraient peut-être à côté des cellules souches leucémiques « dormantes » ayant provoqué l’apparition de la maladie.

Cette découverte s’appuie sur l’approche innovatrice mise au point par le Dr Dick pour l’étude des cellules souches humaines, qui consiste à les greffer chez des souris immunodéficientes qui ne rejetteront pas les cellules humaines. Les conclusions de l’étude pourraient également laisser entrevoir que de semblables cellules souches cancéreuses se trouveraient peut-être dans des tumeurs solides comme celles du cancer du sein, ajoute-t-il.

Au des 15 dernières années, le Dr Dick a reçu de la part de la Société canadienne du cancer plus de 2 millions de dollars pour la recherche sur le cancer. En 2003, il a découvert une nouvelle catégorie de cellules souches susceptibles de réduire le temps nécessaire à la régénération du système sanguin affaibli après des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie.

La leucémie, ou cancer du sang, se joue encore de la plupart des traitements. Mais voilà qu'une équipe de chercheurs montréalais affirme avoir franchi un pas important pour la compréhension de la leucémie infantile: une protéine, une banale protéine, qui se serait révélée inactive chez les jeunes malades.

Ce mal se caractérise par un blocage de la production de nos anticorps, mais on ignorait jusqu'ici comment s'opérait ce blocage. Il a fallu quatre années de travail aux chercheurs, dirigés par la Dr Trang Hoang, pour mettre le doigt sur la cause: ils ont identifié une nouvelle fonction d'une protéine, appelée E2A. Cette protéine, lorsqu'elle est codée correctement par un de nos gènes, s'avère essentielle au développement normal des lymphocytes B -c'est-à-dire les cellules qui produisent les anticorps, nos armes contre les virus et autres bactéries. Elle joue aussi un rôle de gendarme, en maintenant la croissance de nos cellules sous contrôle.

Or, l'équipe, attachée à l'Unité de recherche en hématopoïèse et leucémie de l'Institut de recherche clinique à Montréal (IRCM), a pu constater que chez les enfants atteints de leucémie, le gène produisant cette protéine était souvent inactivé. Conséquence: le corps produit moins d'anticorps et les cellules malades se multiplient de façon incontrôlée.

"Nous savions qu’il y avait prolifération des lymphocytes, raconte la Dr Hoang, mais nous ne connaissions pas le processus, à savoir comment se fait cette prolifération. En fait, E2A agit comme un frein à la prolifération des lymphocytes, lorsque ce frein est relâché la prolifération devient incontrôlée et c’est ce qui serait à la base de la leucémie".

Ce qui donne encore plus d’importance à la découverte, c’est que, "actuellement nous connaissons beaucoup d’oncogènes", c'est-à-dire des causes de cancer (le tabac, par exemple, différents produits chimiques, etc.). "En revanche, les antioncogènes que nous connaissons peuvent presque se compter sur les doigts de la main": si cette protéine en est un, c'est une découverte qui ouvrira peut-être un jour la porte à un traitement.

En attendant, l’équipe veut tenter de confirmer sa découverte par d’autres approches et vérifier si un mécanisme comparable pourrait se trouver dans la leucémie myéloïde, qui est la forme la plus fréquente chez l’adulte. "Nous voulons aussi chercher à corriger cette inhibition, mais il s’agit là de quelque chose qui ne peut se faire qu’à très long terme".

La découverte de cette équipe montréalaise a fait l'objet d'un article publié dans le numéro de février de Molecular and Cellular Biology, une importante revue américaine dans ce domaine très spécialisé. Des travaux précurseurs avaient déjà été publiés dans la prestigieuse revue britannique Nature Immunology en août 2000.

Jacqueline Bousquet