Inhibiteurs de PARP.

Très bien cette découverte sur le PARP-3 !!!

J'espère juste, que se ne sera pas comme le PARP-1 et le PARP-2 qui concerne des cancer du sein TN- porteur du gêne BRCA 1 et 2... Et, les autres cancers n'ont pas de traitements ????????

Également, J'espère que cette nouvelle découverte aboutira sur un traitement plus général et plus efficace !!!!!!!!!!!!!!

A+ ACHILLE

Protéine PARP-3: acteur clé de l'intégrité du génomeDes chercheurs du CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) et du CEA ont récemment mis en évidence deux nouveaux rôles fonctionnels pour la troisième enzyme de la famille des Poly(ADP-ribose) Polymérases, PARP-3, dans la cellule. Elle contrôlerait en partie la réparation des cassures double-brin de l'ADN et le bon déroulement de la division mitotique, assurant ainsi l'intégrité du génome cellulaire. Ces travaux, réalisés en collaboration avec des scientifiques américains et allemands, ont été publiés dans la revue PNAS.

La poly-ADP-ribosylation a été découverte par Pierre Chambon et Paul Mandel en 1963. Il s'agit d'une modification post-traductionnelle de protéines, catalysée par les Poly(ADP-ribose) Polymérases (PARP), une famille de 17 enzymes. Parmi celles-ci, PARP-1 et PARP-2 sont les plus étudiées à ce jour et sont maintenant reconnues comme des protéines clés de la stabilité du génome et de la réparation de l'ADN. Ces propriétés confèrent ainsi aux inhibiteurs de PARP le pouvoir innovant d'affecter les cellules cancéreuses dans leur capacité à réparer leur génome. Cette voie apparaît donc comme l'une des plus prometteuses actuellement pour augmenter la cytotoxicité des chimiothérapies ou radiothérapies et en monothérapie, pour cibler des cancers associés à une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2 suppresseurs de tumeurs, tels que les cancers du , de l' ou de la .

Laboratory studies of the drug, MK-4827, have shown that it inhibits proteins called PARP1 and PARP2 (poly(ADP)-ribose polymerase). PARP is involved in a number of cellular processes and one of its important functions is to assist in the repair of single-strand breaks in DNA. If one single-strand broken DNA is replicated (replication occurs before cell division) then it results in a double-strand break. By inhibiting the action of PARP, double-strand breaks occur, leading to cell death. Tumours that are caused by a mutation in the BRCA1 or BRCA2 genes are susceptible to cell death through PARP inhibition because correctly functioning BRCA genes assist in repairing double-strand DNA breaks via a process called homologous-recombination-dependent DNA repair, whereas mutated versions are unable to perform this role. Normal cells don't replicate as often as cancer cells and they still have homologous repair operating; this enables them to survive the inhibition of PARP and makes PARP a good target for anti-cancer therapy.

Des études sur le médicament Mk-4827 ont démontré qu'il inhibe les protéines appelés parp1 et parp2 qui sont impliqués dans un certain nombre de processus cellulaire et une des fonctions importante est d'aider à la réparation de brins d'adn. Si une des deux branches de l'adn est brisé et qu'elle se réplique alors ce la résulte en une double erreur. En inhibant l'action de ce brin d'adn celà conduit à la mort de la cellule. Les tumeurs qui sont causées par une mutation dans les gènes BRCA1 et BRCA2 sont susceptibles de mourir par l'inhibition de PARP parce que si les gènes de BRCA qui fonctionnent correctement vont aider à réparer les gènes qui ont des versions mutées sont incapables de remplir ce rôle. Les cellules normales ne se répliquent pas aussi souvent que les cancéreuses et ont encore leurs fonctions réparatrice opérantes ce qui leur permet d'être à l'abri de l'inhibition de parp et fait de PARP une cible intéresante pour une thérapie anti-cancer.

Du nouveau dans la lutte contre une forme très agressive du cancer du sein appelé « triple négatif ».
Un essai clinique présenté à Orlando (Floride) au 45ème Congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) prouve l’intérêt thérapeutique de l’agent anti-cancéreux BSI-201. Son principe actif est révolutionnaire : il tacle le point fort des cellules cancéreuses à savoir leur capacité à se réparer.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers chez la femme avec 41 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France et plus de 11 000 décès. Heureusement, l’arrivée des thérapies ciblées a permis d’améliorer le pronostic de manière considérable. Mais certaines formes de cancer demeurent très difficiles à traiter.

C’est le cas du cancer du sein triple négatif qui ne répond pas aux traitements. Et pour cause, ce dernier ne présente aucun des trois récepteurs (d’où son nom de ‘triple négatif’…) ciblés par les médicaments disponibles. Pour contourner l’obstacle, une équipe américaine tente une nouvelle piste : désarmer ces cellules rebelles pour les rendre sensibles à la chimiothérapie. Comment ? En inhibant un enzyme appelé PARP à l’aide d’un nouvel outil : le BSI-201. Et cela marche !

Quatre-vingt femmes atteintes d’un cancer triple négatif en phase métastasique ont été incluses dans un essai clinique randomisé de phase II. Toutes se sont vues administrer l’inhibiteur d’enzyme BSI-201 associé à une chimiothérapie classique. Résultat, près d’une patiente sur deux a vu sa tumeur régresser après 6 mois de traitement. Mieux, la survie des malades a atteint 9,2 mois contre seulement 5,7 mois dans le groupe contrôle traité par simple chimiothérapie. Ce n’est certes pas encore la guérison mais la piste semble particulièrement prometteuse.
Source : 45ème Congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), Orlando, 29 mai-2 juin 2009

Cancer du sein : une nouvelle thérapie ciblée prometteuse

Deux petites études riches de promesses ont été présentées dimanche, sur une nouvelle thérapie ciblant la capacité des cellules cancéreuses à se réparer, qui neutralise une enzyme et l'empêche de jouer son rôle réparateur de l'ADN des cellules dans le corps. Tout comme les cellules saines, les cellules cancéreuses recourent à cette enzyme dite PARP (poly -ADP-ribose- polymerase) pour se régénérer quand elles subissent des dommages infligés notamment par des traitements de chimiothérapie. Les deux études ont examiné si en neutralisant l'enzyme PARP, les tumeurs du sein seraient plus sensibles aux chimiothérapies.

Le premier essai clinique de phase 2 a été mené auprès de 116 femmes atteintes d'un cancer du sein dit triple négatif, des tumeurs particulièrement difficile à combattre. Après six mois, environ 62 % des patientes traitées avec le l'inhibiteur de PARP dit BSI-201 de la firme BiPar Sciences, filiale américaine à 100 % du laboratoire français Sanofi-Aventis, combiné à la chimiothérapie ont montré une amélioration clinique comparativement à 21 % dans le groupe témoin traité uniquement par chimiothérapie, a indiqué la Dr. Joyce O'Shaughnessy, du centre du cancer Baylor-Charles Sammons à Dallas, dans le Texas.


La seconde étude clinique a porté sur 54 femmes souffrant d'un cancer du sein avancé ayant le gène de mutation BRCA1ou BRCA2 traitées avec l'anti-PARP olaparib du groupe pharmaceutique Anglo-Suédois AstraZeneca mais ne comportait pas de groupe témoin de comparaison. Les résultats de cet essai clinique ont montré que 40 % des patientes ayant pris la plus forte dose d'olaparib ont connu une réduction de leur tumeur, a indiqué le Dr Andrew Tutt, cancérologue au Kings College à Londres.

BSI-201, le nouveau inhibiteur PARP de BiPar Sciences, sera un moment fort de la séance plénière du congrès annuel de l’ASCO

20/05/2009 - 11:16 -

Les données de phase II du BSI-201 dans le cancer du sein métastatique triple négatif seront présentées lors d'une conférence de presse officielle de l’ASCO

et intégrées au programme de formation « Best of ASCO » : RÉSULTATS DE L’ÉTUDE SOUS EMBARGO JUSQU’AU DIMANCHE 31 MAI 08h30 EDT (Heure d’ORLANDO, Floride, États-Unis)



Les résultats d’un essai clinique de phase II de BiPar Sciences, filiale à 100 % de sanofi-aventis, sur l’inhibiteur PARP BSI-201, feront l’objet d’une présentation orale en séance plénière lors du 45e congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), Orlando, Floride.



Intitulé « Efficacité du BSI-201, inhibiteur de la poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1), en association avec la gemcitabine et le carboplatine chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique triple négatif : résultats d’un essai randomisé de phase II », l’ abstract (# 3 ASCO Proceedings 1) est sélectionné pour :



- La séance plénière du congrès de l’ASCO

Dimanche 31 mai, de 19h00 à 22h00 heure de Paris (13 :00-16 :00 Orlando)

Une introduction aux aspects scientifiques de la PARP et de l’inhibition de la PARP est prévue à 20h45 heure de Paris (14:45 Orlando).

Une présentation des données de phase II sur le BSI-201 aura lieu de 21h00 à 21h15 heure de Paris (15:00-15:15 Orlando).

L’orateur sera l’investigateur principal, le Dr Joyce O’Shaughnessy

Niveau 2, West Hall D2



- Une conférence de presse du congrès de l’ASCO

Dimanche 31 mai 2009 : 14h30, heure de Paris (8:30 Orlando)

Point presse de l’ASCO : Les cancers de la femme



- Le programme de formation Best of ASCO qui met l'accent sur les connaissances les plus pointues et les plus innovantes dans le domaine de la cancérologie moderne. Des sessions de formation seront organisées à Los Angeles et Atlanta aux États-Unis ainsi que dans plusieurs autres pays à travers le monde.



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A propos de l’ASCO



L’ASCO est le premier organisme professionnel représentant des médecins soignant des personnes atteintes de cancer. Le congrès de l’ASCO devrait rassembler environ 30 000 spécialistes du cancer, venus du monde entier pour débattre des toutes dernières avancées en termes de soins, de traitement, de prévention et de survie du cancer. Plus de 4000 sujets de recherches (abstracts) ont été retenus par les organisateurs du congrès. Pour connaître les règles d’embargo et pour toute autre information relative à l’ASCO, consulter le site www.asco.org/presscenter .



A propos du BSI-201

De tous les inhibiteurs PARP actuellement en cours de développement, le BSI-201 est celui qui a atteint le stade de développement clinique le plus avancé dans le cancer du sein métastatique triple négatif. Doté d’un potentiel thérapeutique remarquable, le BSI-201 affiche une activité antitumorale originale et inhibe durablement l’activité de la PARP. Le BSI-201 inhibe un mécanisme de réparation des lésions induites sur l’ADN par la chimiothérapie. Le BSI-201 a été étudié au près de plus de 200 patients, avec une bonne tolérance documentée.







A propos de sanofi-aventis



Sanofi-aventis est un leader mondial de l’industrie pharmaceutique qui recherche, développe et diffuse des solutions thérapeutiques pour améliorer la vie de chacun. Sanofi-aventis est coté en bourse à Paris (EURONEXT : SAN) et à New York (NYSE : SNY). Pour plus d’informations, consulter le site : www.sanofi-aventis.us ou www.sanofi-aventis.com .



BiPar Sciences est une société biopharmaceutique, pionnière dans le développement de nouvelles thérapies antitumorales sélectives afin de répondre aux besoins urgents des patients cancéreux. BiPar Sciences, situé à Brisbane, Californie, est une filiale à 100 % de sanofi-aventis. Pour plus d’informations : www.biparsciences.com .

(AOF) - Sanofi-aventis a annoncé la signature d'un accord en vue de l'acquisition de BiPar Sciences, Inc., (BiPar), une société privée biopharmaceutique américaine, qui développe de nouvelles thérapies antitumorales sélectives pour le traitement de différents types de cancers. Selon les termes de l'accord, le prix d'acquisition pourrait atteindre 500 millions de dollars au maximum. Le montant dépendra de la réalisation de paiements d'étapes liés au développement du BSI-201, le principal produit de BiPar.
« BiPar est leader dans le domaine émergent de la réparation de l'ADN (acide désoxyribonucléique), utilisant les inhibiteurs de l'enzyme poly ADP-ribose polymérase ou « PARP ». Les inhibiteurs PARP représentent une nouvelle approche ciblée pour traiter de nombreux types de cancers. En empêchant les c ellules cancéreuses de réparer les lésions infligées à l'ADN, les inhibiteurs PARP causent finalement la mort des cellules cancéreuses », a expliqué le groupe pharmaceutique français.
Le principal produit de BiPar est le BSI-201 qui pourrait bien être le premier candidat de cette nouvelle classe thérapeutique. Cet inhibiteur PARP fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase II dans le traitement du cancer du sein métastatique « triple négatif », du cancer de l'ovaire et d'autres types de cancers.
La clôture de la transaction devrait avoir lieu au deuxième trimestre 2009, sous réserve de l'obtention de l'accord des autorités américaines de la concurrence (FTC).

Cancer du sein : révolution prochaine de la thérapie

Mémorisez bien cette appellation : inhibiteur de la PARP1. L'explication scientifique est très compliquée, mais retenez que ce traitement est plus efficace et bien plus spécifique que les chimiothérapies actuellement disponibles. Cette stratégie thérapeutique inédite du cancer du sein devrait très bientôt être testée chez l'homme.

Pour la plupart d'entre nous, les bases de cette nouvelle thérapie du cancer du sein, qui devrait être prochainement expérimentée chez l'homme, sont difficiles à comprendre. Mais face au succès déjà remporté in vitro, puis chez la souris, les inhibiteurs de la PARP1 sont à l'origine d'un nouvel espoir thérapeutique, qui pourrait même s'appliquer à d'autres types de cancers.  

Plaçons nous au cœur des cellules, au niveau des gènes et de leur constituant, l'ADN. Certaines mutations se produisant au niveau du gène BRCA2, prédisposent en particulier au cancer du sein. Or, ce gène est normalement impliqué dans un processus de réparation de l'ADN. Ce processus n'étant plus fonctionnel, les cellules tumorales font appel à un autre système pour réparer les lésions : la PARP1. C'est ainsi que les chercheurs ont eu l'idée d'inhiber ce système de secours. En effet, sans lui, les cellules tumorales ne pouvant plus réparer leurs lésions ADN, arrêtent de se développer et de se multiplier, puis finissent par entrer en « apoptose », sorte de suicide cellulaire.


Et effectivement, lorsque des cellules tumorales sont placées dans un milieu de culture contenant des inhibiteurs de la PARP1, elles stoppent leur développement et finissent par s'auto-détruire par apoptose. Ce même phénomène est observé après administration d'inhibiteurs PARP1 chez des modèles de souris atteintes de cancer du sein BRCA2. Les tumeurs stoppent leur progression.
Les résultats ont tellement été encourageants que les auteurs ont déjà annoncé la mise en place d'un essai thérapeutique de phase I chez l'homme.


Cette nouvelle technique représente un traitement efficace du cancer du sein. Elle est également plus spécifique et moins agressive que les chimiothérapies et les radiothérapies actuellement employées, car uniquement ciblée sur les cellules tumorales.
Cette stratégie novatrice, se fondant sur les inhibiteurs de la PARP1, pourrait également fonctionner sur de nombreux autres types de tumeurs utilisant le même principe.
Dernier point à souligner : il faudra encore plusieurs années de recherche avant de disposer de ce médicament chez l'homme, si celui-ci confirme ses propriétés prometteuses.