le lymphome à large cellules B.

In an update to a global clinical trial stretching from Philadelphia to four continents, the chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy Kymriah® (tisagenlecleucel, formerly CTL019) led to long-lasting remissions in patients with relapsed/refractory (r/r) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The most recent results from the trial will be presented today at the 60th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition in San Diego. Stephen J. Schuster, MD, director of the Lymphoma Program at the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania, was the principal investigator on the trial, which is known as JULIET and has already led to approval by the U.S. Food and Drug Administration as well as by the European Commission, Health Canada, and Swissmedic. Another data set from the JULIET trial with an earlier cut-off date will also be published simultaneously in the New England Journal of Medicine (NEJM).

JULIET included 27 sites in 10 countries across North America, Europe, Australia, and Asia. According to the data presented at ASH, 115 patients with r/r DLBCL received an infusion of CAR T cells. The overall response rate of evaluable patients was 54 percent, with 40 percent achieving a complete response. The median duration of those responses was not reached at a median follow-up of 19 months.

"These findings are consistent with what we've shown in our single-site studies here at Penn, which is that the majority of patients who go into remission stay in remission," said Schuster, who is the senior author on the ASH abstract and is the lead author on the NEJM study. The data will be presented at ASH by Richard T. Maziarz, MD, a professor of Medicine at the Oregon Health and Science Knight Cancer Institute.

Two-thirds of DLBCL cases are successfully treated with frontline chemotherapy. When that fails, a high-dose chemotherapy combined with an autologous stem cell transplant can potentially lead to long-term disease-free survival. However, only half of r/r patients are candidates for this approach, and for those who are, the expected three-year event-free survival rate is just 20 percent.

"CAR T therapy represents a potentially life-saving alternative for these patients, who now have a therapy that can help them achieve durable remissions even after other therapies, including transplant, have failed," Schuster said.

The treatment modifies patients' own immune T cells, which are collected and reprogrammed to potentially seek and destroy the patients' cancer cells. After being infused back into patients' bodies, these CAR-expressing T cells both multiply and attack, targeting cells that express a protein called CD19. Tests reveal that this army of hunter cells can grow to more than 10,000 new cells for each single engineered cell patients receive, producing high remission rates. They can also survive in the body for years.

Grade 3/4 cytokine-release syndrome (CRS), a toxicity associated with CAR T therapy, which includes varying degrees of flu-like symptoms, with high fevers, nausea, and muscle pain, and can require ICU-level care, was reported in 23 percent of patients, 16 percent of whom required treatment with tocilizumab, which is the standard therapy for the toxicity. All patients recovered from their CRS. Other Grade 3/4 toxicities included infections (19 percent of patients), fever resulting from low blood count (15 percent), neurological events (11 percent), and a metabolic abnormality called tumor lysis syndrome (two percent). There were no treatment-related deaths.

In May 2018, Kymriah® was approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of adult patients with r/r large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy, including DLCBL, high grade B-cell lymphoma, and DLBCL arising from follicular lymphoma. In August 2018, it was approved by the European Commission, making it the first cellular therapy approved for two different cancer indications. The original FDA approval came in August 2017 for the treatment of patients up to 25 years of age with acute lymphoblastic leukemia (ALL) that is refractory or in second or later relapse. Penn and Novartis formed a global research and development collaboration in 2012.


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Dans une mise à jour d'un essai clinique mondial s'étendant de Philadelphie à quatre continents, la thérapie par lymphocytes T Kymriah® (tisagenlecleucel, anciennement CTL019) avec récepteurs T (CAR) chimérique a conduit à des rémissions de longue durée chez les patients en rechute / réfractaire (r / r) lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL). Les résultats les plus récents de l’essai seront présentés aujourd’hui à la 60e assemblée annuelle et exposition annuelle de l’American Society of Hematology (ASH) à San Diego. Stephen J. Schuster, MD, directeur du programme sur le lymphome au Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie, a été le principal investigateur de l'essai, connu sous le nom de JULIET, qui a déjà été approuvé par la US Food and Drug Administration. ainsi que par la Commission européenne, Santé Canada et Swissmedic.Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre ( NEJM ).

JULIET comprenait 27 sites dans 10 pays d'Amérique du Nord, d'Europe, d'Australie et d'Asie. Selon les données présentées à l'ASH, 115 patients atteints de DLBCL r / r ont reçu une perfusion de cellules CAR T. Le taux de réponse global des patients évaluables était de 54%, 40% obtenant une réponse complète. La durée médiane de ces réponses n’a pas été atteinte avec un suivi médian de 19 mois.

"Ces résultats sont cohérents avec ce que nous avons montré dans nos études à site unique menées ici à Penn, à savoir que la majorité des patients en rémission restent en rémission", a déclaré Schuster, l'auteur principal du résumé de l'ASH et est l'auteur principal de l' étude NEJM . Les données seront présentées à l'ASH par Richard T. Maziarz, MD, professeur de médecine à l'Oregon Health and Science Knight Cancer Institute.

Les deux tiers des cas DLBCL sont traités avec succès par une chimiothérapie de première ligne. En cas d'échec, une chimiothérapie à haute dose associée à une greffe autologue de cellules souches peut potentiellement permettre une survie à long terme sans maladie. Cependant, seulement la moitié des patients traités par la r / r sont candidats à cette approche et, pour ceux qui le sont, le taux de survie sans événement prévu après trois ans n'est que de 20%.

"La thérapie CAR T représente une alternative potentiellement vitale pour ces patients, qui bénéficient désormais d'une thérapie qui peut les aider à obtenir des rémissions durables même après l'échec d'autres thérapies, y compris la greffe", a déclaré Schuster.

Le traitement modifie les propres cellules T immunitaires des patients, qui sont collectées et reprogrammées pour potentiellement rechercher et détruire les cellules cancéreuses des patients. Après avoir été réinjectés dans le corps des patients, ces lymphocytes T exprimant RCA se multiplient et attaquent, en ciblant les cellules qui expriment une protéine appelée CD19. Les tests ont révélé que cette armée de cellules de chasseur peut atteindre plus de 10 000 nouvelles cellules pour chaque cellule d'ingénierie reçue par les patients, générant ainsi des taux de rémission élevés. Ils peuvent aussi survivre dans le corps pendant des années.

Un syndrome de libération de cytokines de grade 3/4, une toxicité associée au traitement par CAR T, qui comprend divers degrés de symptômes pseudo-grippaux, de fortes fièvres, des nausées et des douleurs musculaires, pouvant nécessiter des soins de niveau USI, a été signalé chez 23% des patients, 16% d’entre eux ont nécessité un traitement par tocilizumab, qui est le traitement standard de la toxicité. Tous les patients ont récupéré de leur SRC. Les autres toxicités de grade 3/4 comprenaient des infections (19% des patients), une fièvre résultant d'une faible numération sanguine (15%), des événements neurologiques (11%) et une anomalie métabolique appelée syndrome de lyse tumorale (2%). Il n'y a pas eu de décès lié au traitement.

En mai 2018, Kymriah® a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, notamment le DLCBL, le lymphome à cellules B de haut DLBCL résultant d'un lymphome folliculaire. En août 2018, il a été approuvé par la Commission européenne, ce qui en fait la première thérapie cellulaire approuvée pour deux indications différentes du cancer. L'approbation initiale de la FDA est arrivée en août 2017 pour le traitement des patients âgés de moins de 25 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LLA) réfractaire ou en rechute ultérieure ou ultérieure. Penn et Novartis ont formé une collaboration mondiale en matière de recherche et développement en 2012.

Le service d'hématologie du Centre hospitalier Lyon-Sud a soigné quatre personnes atteintes d'un lymphome avec une thérapie de Novartis basée sur la modification du système immunitaire du patient in vitro, une méthode thérapeutique qui pourrait transformer le modèle de prise en charge du cancer du sang. L'hôpital collaborera une nouvelle fois avec le laboratoire suisse en 2018 pour un essai de phase III.

Baptisé Kymriah, ce traitement mis au point par Novartis est le premier du genre conçu à partir de l'édition du génome (CAR-T). Déjà disponible aux Etats-Unis pour lutter contre la leucémie aiguë lymphoblastique, Il devrait arriver en Europe en 2018. Mais Novartis veut étendre le champ thérapeutique de ce traitement et le tester contre le lymphome diffus à grandes cellules B chez l'adulte. Dans ce cadre, le centre hospitalier Lyon-Sud a été sélectionné pour faire partie des 27 sites impliqués dans un essai de phase II. Cet hôpital est ainsi devenu le premier établissement français à soigner des patients atteints d'un cancer avec cette méthode thérapeutique innovante.

Durant cette étude incluant 130 patients, le Centre hospitalier Lyon-Sud "a pris en charge quatre patients de plus de 60 ans atteints d'un lymphome", rapporte à La Tribune Gilles Salles, chef du service d'hématologie. Le service de l'hématologue a prélevé les cellules T des patients, des défenses immunitaires appelées aussi lymphocytes T. Celles-ci ont été transférées dans un laboratoire en Allemagne, puis modifiées in vitro pour les aider à reconnaître l'antigène de la tumeur afin de l'attaquer. Ces lymphocytes T ont ensuite été renvoyés en France et injectés dans le corps du patient par transfusion sanguine.

Toujours dans le traitement du lymphome chez l'adulte, Lyon-Sud va commencer un nouvel essai clinique de phase 3 en 2018, pour comparer les effets d'une autogreffe de cellules souches (venant du patient, NDLR) à la méthode des CAR-T. Selon les chercheurs impliqués dans ce projet, les CAR-T représentent "un nouveau modèle pour soigner les cancers du sang et peut-être bientôt les tumeurs solides".

Les premiers résultats partiels de ces essais, publiés en juin, montrent que 45 % des 51 premiers patients traités pour un lymphome diffus à grandes cellules B ont répondu totalement ou partiellement au traitement en trois mois.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

In a letter to the New England Journal of Medicine, a Massachusetts General Hospital (MGH) research team reports a remarkable treatment response in a patient participating in a clinical trial of a novel immune-system-based cancer therapy. Treatment with an investigational CAR T-cell therapy induced complete remission of a brain metastasis of the difficult-to-treat tumor diffuse large-B-cell lymphoma (DLBCL), which had become resistant to chemotherapy -- the first report of a response to CAR T-cells in a central nervous system lymphoma.

Dans une lettre au New England Journal of Medicine, une équipe de recherche du Massachusetts General Hospital (MGH) rapporte une réponse de traitement remarquable chez un patient participant à un essai clinique d'une nouvelle thérapie anticancéreuse fondée sur le système immunitaire. Voir plus bas...

In addition, when a subcutaneous tumor began to recur two months after CAR T-cell therapy and a surgical biopsy was performed, the CAR T-cells spontaneously re-expanded and the tumor again went into remission, and phenomenon that had not previously been reported. While the patient eventually relapsed and died more than a year after CAR T-cell therapy, the brain tumor never recurred.

"Brain involvement in DLBCL carries a grave prognosis, and the ability to induce a complete and durable response with conventional therapies is rare," explains Jeremy Abramson, MD, of the MGH Cancer Center , lead author of the letter in the Aug. 24 NEJM. "In addition, all available CAR T-cell trials have excluded patients with central nervous system involvement. This result has implications not only for secondary DLBCL like this case but also for primary central nervous system lymphoma, for which treatment options are similarly limited after relapse and few patents are cured.

Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies utilize a patient's own T cells that have been genetically engineered to bind to a specific antigen on target cancer cells. This clinical trial sponsored by Juno Therapeutics is testing JCAR017, which targets the CD19 protein expressed on most B-cell leukemias and lymphomas. The most common type of non-Hodgkin lymphoma in adults, DLBCL is an aggressive cancer that can develop in many types of tissue.

This patient was a 68-year-old woman with DLBCL that had not responded either to conventional chemotherapies or to a stem-cell transplant, a situation that usually leads to a life expectancy of less than six months. After enrolling in the study -- a phase 1 trial designed to investigate the safety and antitumor activity of JCAR017 -- -she was found to have new lesion in the right temporal lobe of her brain.

One month after the study treatment -- which involves chemotherapy followed by intravenous infusion of JCAR017 -- follow-up imaging showed complete remission of the brain lesion. The subcutaneous lesion that recurred two months later disappeared after the biopsy with no further treatment. Blood testing showed an expansion in the numbers of CD19-targeted CAR T-cells that coincided with the tumor's regression. While re-expansion of CAR T-cells has been reported in response to other immunotherapy drugs, this is the first report of such a response to a biopsy.

"Typically the drugs we use to fight cancer and other diseases wear off over time," Abramson explains. "This spontaneous re-expansion after biopsy highlights this therapy as something entirely different, a 'living drug' that can re-expand and proliferate in response to biologic stimuli." He and his co-authors note that discovering the mechanisms behind the reactivation of CAR T-cells could further augment their efficacy.

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Dans une lettre au New England Journal of Medicine, une équipe de recherche du Massachusetts General Hospital (MGH) rapporte une réponse de traitement remarquable chez un patient participant à un essai clinique d'une nouvelle thérapie anticancéreuse fondée sur le système immunitaire. Le traitement par une thérapie cellulaire à base de lymphocytes T à l'étude a permis une rémission complète d'une métastase cérébrale du lymphome à grande cellule B (DLBCL), difficile à traiter, qui est devenu résistant à la chimiothérapie - le premier rapport de réponse à Cellules T du VO dans un lymphome du système nerveux central.

En outre, lorsqu'une tumeur sous-cutanée a commencé à se répéter deux mois après la thérapie par TAC et une biopsie chirurgicale, les cellules T CAR ont spontanément ré-agrandi et la tumeur est de nouveau remise en rémission, un phénomène qui n'avait pas encore été rapporté . Alors que le patient a récidivé et est mort plus d'un an après la thérapie par les cellules T CAR, la tumeur cérébrale n'a jamais récidivé.

«L'implication du cerveau dans DLBCL entraîne un pronostic grave et la capacité à induire une réponse complète et durable avec les thérapies conventionnelles est rare», explique Jeremy Abramson, MD, du MGH Cancer Center, auteur principal de la lettre du NEJM du 24 août . "En outre, tous les essais de lymphocytes T CAR ont exclu les patients atteints d'une atteinte du système nerveux central. Ce résultat a des implications non seulement pour le DLBCL secondaire comme ce cas, mais aussi pour le lymphome primaire du système nerveux central, pour lequel les options de traitement sont également limitées après la rechute.

Les thérapies à cellules T de récepteur d'antigène chimérique (CAR) utilisent les cellules T propres à un patient qui ont été génétiquement modifiées pour se lier à un antigène spécifique sur des cellules cancéreuses cibles. Cet essai clinique parrainé par Juno Therapeutics teste JCAR017, qui cible la protéine CD19 exprimée sur la plupart des leucémies et lymphomes à cellules B. Le type le plus fréquent de lymphome non-Hodgkinien chez les adultes, DLBCL est un cancer agressif qui peut se développer dans de nombreux types de tissus.

Cette patiente était une femme de 68 ans atteinte de DLBCL qui n'avait pas répondu non plus aux chimiothérapies classiques ou à une transplantation de cellules souches, ce qui entraîne habituellement une espérance de vie de moins de six mois. Après s'être inscrit à l'étude - un essai de phase 1 conçu pour enquêter sur la sécurité et l'activité antitumorale de JCAR017 - il s'est avéré avoir une nouvelle lésion dans le lobe temporal droit de son cerveau.

Un mois après le traitement de l'étude - qui implique une chimiothérapie suivie d'une perfusion intraveineuse de JCAR017 - l'imagerie de suivi a montré une rémission complète de la lésion cérébrale. La lésion sous-cutanée qui a eu lieu deux mois plus tard a disparu après la biopsie sans autre traitement. Les tests sanguins ont montré une augmentation du nombre de cellules T CAR dirigées par CD19 qui coïncidaient avec la régression de la tumeur. Alors que la ré-expansion des cellules T de CAR a été rapportée en réponse à d'autres médicaments d'immunothérapie, c'est le premier rapport d'une telle réponse à une biopsie.

"Typiquement, les médicaments que nous utilisons pour lutter contre le cancer et d'autres maladies disparaissent avec le temps", explique Abramson. "Cette ré-expansion spontanée après la biopsie souligne cette thérapie comme quelque chose de complètement différent, un" médicament vivant "qui peut se ré-étendre et proliférer en réponse à des stimuli biologiques". Lui et ses co-auteurs notent que la découverte des mécanismes de la réactivation des cellules T CAR pourrait augmenter leur efficacité.

Denintuzumab mafodotin demonstrated encouraging durable activity as a single agent in heavily pretreated (third-line or later) diffuse large B-cell lymphoma, according to Robert W. Chen, MD, of City of Hope, Duarte, California, and colleagues.1 Denintuzumab mafodotin is an antibody-drug conjugate composed of an anti-CD19 antibody attached to the microtubule disruptor monomethyl auristatin F. CD19 is rarely lost during malignant transformation or treatment, making it an ideal target for antibody-drug conjugate therapy, the investigators noted.

As monotherapy in the phase I study, denintuzumab mafodotin produced an overall response rate of 60%, with 40% being complete responses in relapsed patients with diffuse large B-cell lymphoma; median duration of response was 10.8 months in relapsed patients and 9.5 months in patients with refractory disease. The drug was well tolerated, with low rates of myelosuppression and peripheral neuropathy.

A phase II study of denintuzumab mafodotin in combination with RICE (rituximab [Rituxan], ifosfamide, carboplatin, etoposide) is currently enrolling 150 patients who are candidates for autologous stem cell transplant. The regimen is based on preclinical synergy shown for this drug in combination with rituximab.

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Le Denintuzumab mafodotin a démontré une activité durable encourageante en tant qu'agent unique sur des patients lourdement prétraités (troisième ligne ou plus tard) atteints de lymphome diffus à grandes cellules B, selon Robert W. Chen, MD, de City of Hope, Duarte, en Californie, et ses collegues. Le Denintuzumab mafodotin est un conjugué anticorps-médicament composé d'un anticorps anti-CD19 fixé au monométhylique auristatine disrupteur de microtubules . Le CD19 est rarement perdu lors de la transformation ou le traitement malin, ce qui en fait une cible idéale pour la thérapie de conjugué anticorps-médicament, selon ce que les chercheurs ont noté.

En monothérapie dans la phase I, le denintuzumab mafodotin a produit un taux de réponse global de 60%, avec 40% étant des réponses complètes chez les patients en rechute d'un lymphome à grandes cellules B diffus; la durée médiane de la réponse était de 10,8 mois chez les patients en rechute et 9,5 mois chez les patients atteints d'une maladie réfractaire. Le médicament a été bien toléré, avec des taux de myélosuppression et de neuropathie périphérique faible.

Une étude de phase II de denintuzumab mafodotin en combinaison avec RICE (rituximab [Rituxan], ifosfamide, carboplatine, étoposide) recrute actuellement 150 patients qui sont candidats à une greffe autologue de cellules souches. Le régime est basé sur la synergie préclinique montré pour ce médicament en combinaison avec le rituximab.

There has been much recent excitement about immunotherapy and the use of genetically engineered chimeric antigen receptor (CAR) T cells. Historically, CAR T cell immunotherapy has aimed to boost the immune system by giving immune cells the information they need to better recognize tumor cells as foreign and attack them. New work led by Hans-Guido Wendel, MD, of Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), and collaborator Karin Tarte of the University of Rennes, France, illustrates an untapped potential of CAR T cells to act as targeted delivery vehicles that can function as "micro-pharmacies" for precise therapeutic delivery. Reported by an international team of researchers and set to publish online in Cell on September 29, this work both defines a critical lesion that leads to lymphoma development and identifies a potential new treatment modality.

The team identified, for the first time, a critical pathway that is disrupted in approximately 75 percent of human follicular lymphoma, a subset of B cell lymphoma: The HVEM receptor gene is mutated in some 50 percent of cases. These mutations disrupt the interaction with an inhibitory receptor called BTLA leading to lymphoma growth and a supportive microenvironment niche.

After discovering this, the researchers noticed that the key molecules in the pathway are accessible to therapeutic attack. They then proceeded to develop strategies to restore HVEM function by delivering the HVEM protein directly to lymphomas through an engineered CD19-directed CAR T cell in vivo. This cell was specifically designed to continuously produce the soluble HVEM protein locally. Serving as a so-called micro-pharmacy, these CAR T cells deliver this anticancer protein directly to the tumor site by seeking out CD19-expressing B cells and remaining there to distribute the tumor-suppressing protein. Testing of these micro-pharmacies in animal models produced significant therapeutic responses that were more effective than control CAR T cells and CD19 CAR T cells.

The findings illustrate a new way to repair the tumor-suppressive HVEM-BTLA interaction and put the brakes back on lymphoma cells. In addition, this study further shows that CAR T cells can do more than directly attack cancer cells and that they can be used as micro-pharmacies for precise therapeutic delivery. This is expected to increase on-target therapeutic activity and also reduce exposure of normal tissues and thus unwanted side effects of cancer therapy. Additional studies are warranted to explore the use of engineered immune cells as a platform to deliver antitumor agents.

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Il y a eu beaucoup d'enthousiasme récemment sur l'immunothérapie et l'utilisation du récepteur de l'antigène chimère génétiquement modifié (CAR) de cellules T . Historiquement, l'immuothérapie CAR T a pour but de stimuler le système immunitaire en donnant aux cellules immunitaires les informations dont elles ont besoin pour mieux reconnaître les cellules tumorales comme étrangères et les attaquer. Le nouveau travail dirigé par Hans-Guido Wendel, MD, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), et son collaborateur Karin Tarte de l'Université de Rennes, en France, illustre un potentiel inexploité des cellules CAR T pour agir en tant que véhicules de livraison ciblés qui peuvent fonctionner comme des «micro-pharmacies" pour une livraison thérapeutique précise. Rapporté par une équipe internationale de chercheurs et publié en ligne dans Cell le 29 Septembre, ce travail définit une lésion critique qui mène au développement du lymphome et identifie une nouvelle modalité de traitement potentiel.

L'équipe a identifié pour la première fois, un chemin critique qui est perturbée dans environ 75 pour cent du lymphome folliculaire humain, un sous-ensemble de lymphome à cellules B: le gène du récepteur de HVEM est muté dans environ 50 pour cent des cas. Ces mutations perturbent l'interaction entre un récepteur inhibiteur appelé BTLA conduisant à une croissance du lymphome et une niche de soutien du microenvironnement.

Après avoir découvert cela, les chercheurs ont remarqué que les molécules clés de la voie sont accessibles à l'attaque thérapeutique. Ils ont ensuite procédé à l'élaboration de stratégies pour rétablir la fonction de HVEM en livrant la protéine HVEM directement à travers une cellule CAR T ingénierée et dirigée sur CD19 in vivo. Cette cellule a été spécialement conçu pour produire en continu la protéine HVEM soluble localement. Servant comme un micro-pharmacie, ces cellules CAR T fournissent cette protéine anticancéreuse directement sur le site de la tumeur par la recherche de cellules B exprimant CD19 qui restent au même endroit à distribuer la protéine qui supprime la tumeur. Le test de ces micro-pharmacies dans des modèles animaux a produit des réponses thérapeutiques importantes qui ont été plus efficaces que les cellules CAR T qui servaient de contrôle et même que les cellules CD19 CAR T.

Les résultats montrent une nouvelle façon de réparer l'interaction tumorale-suppressive HVEM-BTLA et de ramener les freins sur les cellules de lymphome. En outre, cette étude montre que les cellules CAR T peuvent faire plus que d'attaquer directement les cellules cancéreuses et qu'elles peuvent être utilisés en tant que micro-pharmacies pour une livraison thérapeutique précise. Cela devrait augmenter l'activité thérapeutique sur une cible et également de réduire l'exposition des tissus normaux aux les effets secondaires indésirables de la thérapie du cancer. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer l'utilisation de cellules immunitaires d'ingénierie comme une plate-forme pour délivrer des agents antitumoraux.

Research conducted at the Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, is moving the field of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy forward in the treatment of B-cell malignancies. At the 2016 Pan Pacific Lymphoma Conference in Koloa, Hawaii, David G. Maloney, MD, PhD, Professor of Medicine at the University of Washington and Member of the Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center, described promising results in patients with non-Hodgkin lymphoma who received his group’s own CAR T-cell construct.1

The product engineered at Fred Hutchinson is a second-generation CAR T-cell product that comprises a murine FMC-63 scFV (single-chain fragments of the antibody variable region) antibody against CD19, with a 4-1BB costimulatory domain (some other CAR T cells incorporate C28 as a costimulatory domain; first-generation CAR T cells lacked costimulatory domains). The CAR T cells are marked by coexpression of a truncated epidermal growth factor receptor (EGFRt). The Fred Hutch CD-19 CAR T cells are distinct in that they are a mix of CD8-positive and CD4-positive–derived CAR T cells, which provided optimal potency in a preclinical model, he explained.

“We found that not all T cells are the same. What is different about our trials vs other CAR T trials is that we believe the composition of the T cells is critically important, so we selected CD4-positive and CD8-positive T cells independently and used an equal mix. This composition has potent antitumor activity,” revealed Dr. Maloney. “Our study is the first to give an equal mix of CD4-positive and CD8-positive cells, and we hope this gets us a better therapeutic index.”

Dr. Maloney emphasized that CAR T cells are “a living drug” that requires a small amount of product to produce a robust effect. “You can give an incredibly small amount, less than 20 million total cells, which is a tiny pellet in the bottom of a test tube, and within 3 to 4 days, you have 10 times more than you started with,” he continued. “By day 8 after infusion, up to 90% of cells in the blood can be CAR T cells that are expanding and going after the tumor.”

Protocol 2639

Dr. Maloney and his team have treated 125 patients with B-cell malignancies on Protocol 2639 (41 of whom had non-Hodgkin lymphoma [NHL]). The study is examining the feasibility of manufacturing a CD19 CAR T-cell product of defined composition and is determining the safest dose. Unlike some other trials, their study does not exclude patients on the basis of absolute lymphocyte count, circulating tumor, or prior transplant, or require a test of T-cell expansion.

Phase I of the study tested three dose levels of CAR T cells manufactured from bulk CD4-positive T cells and CD8-positive cells: 2 × 105/kg, 2 × 106/kg, and 2 × 107/kg. The first 12 patients received cyclophosphamide with or without etoposide for lymphodepletion.

The investigators were surprised to detect anti-CAR immune responses in some of these patients, as evidenced by a loss of CD19 CAR T cells and B-cell recovery within 100 days of infusion.

“We found we had a robust expansion of CAR T cells in the majority of patients, but their CAR T-cell persistence was quite low and abruptly vanished before day 28. The problem was that patients were making a T-cell–mediated immune response against the CAR T-cell construct, and this was causing rejection of the CAR T cells,” Dr. Maloney said.

They hypothesized that intensification of the lymphodepletion could improve outcomes. They modified the regimen to include cyclophosphamide and fludarabine, which led to higher expansion of the CAR T cells and to greater persistence. The regimen reduces transgene immune responses and enables responses to a second CAR T-cell infusion, he revealed.

Although dose level 3 had previously been associated with no dose-limiting toxicities, the cyclophosphamide/fludarabine regimen did demonstrate more toxicity. Dose level 2 with this lymphodepletion regimen was deemed most acceptable, he added.

Responses Highest With Modified Regimen

Dr. Maloney reported the results for the first 41 patients with NHL, of whom 73% had aggressive subtypes and 66% had received at least four prior lines of therapy. The CAR T-cell product was successfully manufactured for all the patients, and 68% of the patients were able to receive infusions as outpatients.

Of the 41 patients, 39 were evaluable; 26 (67%) responded, and 13 (33%) were complete responses. Response rates were further improved to 80% with cyclophosphamide/fludarabine lympho­depletion at dose level 2 (Table 1).

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Les recherches menées au Hutchinson Cancer Research Center Fred, Seattle,  promeuve la thérapie du domaine du récepteur de l'antigène chimérique (CAR) de cellules T  dans le traitement des tumeurs malignes à cellules B. Lors de la conférence Pan Pacific 2016 sur le lymphome à Koloa, à Hawaii, David G. Maloney, MD, PhD, professeur de médecine à l'Université de Washington et membre de la Division de la recherche clinique du Fred Hutchinson Research Center, a décrit des résultats prometteurs chez les patients atteints de lymphome non Hodgkinien qui ont reçu sa propre thérapie de CAR-T cells .

Le produit fabriqué à Fred Hutchinson est un produit des cellules T de CAR de deuxième génération qui comprend un murin FMC-63 scFv (fragments à chaîne unique de la région variable d'anticorps) des anticorps contre CD19, avec un domaine de costimulation 4-1BB (un autre CAR-T incorpore C28 en tant que domaine de costimulation, les cellules de la CAR-T première génération manquait des domaines de costimulation). Les cellules CAR-T sont marquées par une co-expression d'un récepteur de facteur de croissance épidermique tronqué (EGFRt). Les cellules Fred Hutch CD-19 CAR T sont distinctes en ce qu'elles sont un mélange dérivé de cellules T CD8 CAR-positives et CD4-positives, qui ont fourni la puissance optimale dans un modèle préclinique, at-il expliqué.

"Nous avons trouvé que tous les lymphocytes T sont les mêmes. Ce qui est différent au sujet de nos essais vs autres essais CAR T est que nous croyons que la composition des cellules T est très importante, donc nous avons choisi des cellules T CD4-positifs et CD8-positifs indépendamment et utilisé un mélange égal. Cette composition possède une activité antitumorale puissante ", a révélé le Dr Maloney. «Notre étude est la première à donner un mélange égal de cellules CD4-positives et CD8-positifs, et nous espérons que cela nous procure un meilleur indice thérapeutique."

Dr. Maloney a souligné que les cellules T CAR sont "un médicament de vie" qui nécessite une petite quantité de produit pour produire un effet robuste. "Vous pouvez donner une quantité incroyablement faible, à moins de 20 millions de cellules totales, ce qui est un petit culot dans le fond d'un tube à essai, et à moins de 3 à 4 jours, vous avez 10 fois plus que vous avez commencé avec," a-t-il poursuivi. "Le jour 8 après la perfusion, jusqu'à 90% des cellules dans le sang peuvent être des cellules T de la RCA qui sont en expansion et vont après la tumeur."

Protocole 2639

Le dr Maloney et son équipe ont traité 125 patients atteints de tumeurs malignes à cellules B sur le protocole 2639 (dont 41 avait un lymphome non hodgkinien  [LNH]). L'étude examine la faisabilité de la fabrication d'un produit de cellules CAT-T CD19 de composition définie et consiste à déterminer la dose la plus sûre. Contrairement à d'autres essais, leur étude n'exclut pas les patients sur la base du nombre absolu de lymphocytes, de cellules cancéreuses dans le sang, ou d'une transplantation antérieure, ou ont exigé un test d'expansion des cellules T.

La phase I de l'étude a testé trois niveaux de cellules CAR T fabriqués à partir de cellules T vrac CD4-positifs et des cellules CD8-positives dose: 2 x 105 / kg, 2 x 106 / kg, et 2 x 107 / kg. Les 12 premiers patients ont reçu de la cyclophosphamide avec ou sans étoposide pour amener de lymphodepletion.

Les enquêteurs ont été surpris de détecter les réponses immunitaires anti-CAR dans certains de ces patients, comme en témoigne une perte de cellules CD19 CAR T et la récupération des cellules B dans les 100 jours suivant la perfusion.

«Nous avons constaté que nous avions en forte expansion des cellules CAR T dans la majorité des patients, mais la persistance des cellules T de la RCA était assez faible et disparue brusquement avant le jour 28. Le problème était que les patients faisaient une réponse immunitaire des cellules T médiée contre la construction CAR T-cellules, et cela a causé le rejet des cellules CAR T ", a déclaré le Dr Maloney.

Ils ont émis l'hypothèse que l'intensification de la lymphodepletion pourrait améliorer les résultats. Ils ont modifié le régime pour inclure la cyclophosphamide et la fludarabine, ce qui a conduit à une expansion plus élevée des cellules CAR T et à une plus grande persistance. Le schéma réduit les réponses immunitaires de transgène et permet de réagir à une seconde perfusion de lymphocytes T RCA.

Bien que le niveau de dose 3 avait déjà été associé à aucune toxicité limitant la dose, le schéma cyclophosphamide / fludarabine a démontre de la toxicité. Le niveau de dose 2 avec ce régime de lymphodepletion régime a été jugé plus acceptable, at-il ajouté.

Réponses les plus élevées avec Regime Modifié

Le Dr. Maloney a rapporté les résultats pour les premiers patients atteints de LNH, dont 73% ont eu des sous-types agressifs et 66% avaient reçu au moins quatre lignes de traitements antérieurs. Le produit des cellules T CAR a été fabriqué avec succès pour tous les patients, et 68% des patients ont pu recevoir des perfusions en ambulatoire.

Sur les 41 patients, 39 étaient évaluables; 26 (67%) ont répondu, et 13 (33%) étaient des réponses complètes. Les taux de réponse ont été améliorées à 80% avec la cyclophosphamide /  fludarabine au niveau de dose 2 . 

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James Kochenderfer, MD, of the National Cancer Institute, discuss results of a small study on genetically modified CAR-T cells, which may well become a standard lymphoma treatment (Abstract LBA3010).
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Des cellules t car modifiées qui peuvent devenir un traitement standard du lymphome  
-Les cellules T du patients sont modifiées génétiquement et lui sont réinjectées.
-Nous mettons l'emphase sur une nouvelle chimiothérapie que nous faisons avant de réinjecter les cellules T.
-Une chimiothérapie à faible dose qui semble activer les cellules T.
-La chimio est de la cyclophosphamide...avec ?
-Des patients avec des lympomes, 73% de réponses, 55% ont des réponses complètes,-Les réponses complètes sont très durable 22 mois...
-La toxicité est gérable.

voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t2535-recepteurs-de-l-antigene-chimerique-car-des-cellules-t

Traduction de ce qui est dit plus ou moins :


Ce travail va être un changement de paradigme pour les patients avec ces maladies. Nous avons pris des patients atteints de lymphomes avec de larges celllules B ou le lymphome folliculaires pour lesquels les traitements conventionnels avaient échoué. Pour le groupe avec des lymphomes avec larges cellules B cela inclus les traitements classiques et les transplantations.Pour les patients avec le lympmones folliculaires, ces patients avaient eu en moyenne 4 thérapies.Pour les deux groupes, il avait des besoins de thérapies non satisfaits.

Nous avons donc traités 11 patients avec le lymphome à larges cellules et 14 avec le lymphome folliclaire. Les résultats sont étonnants pour les patients avec les lymphome à large cellule B nous avons un taux de réponse juste sous la barre des 50% et pour ces patients ils ont atteints un survie sans maladie de plus de un an maintenant et cela continu, ceux qu iont eu des réponses complètes sont de retour au travail et vivent des vies normales. et pour le lympome folliculaire un taux de réponse de près de 75% et cela dure depuis plus de deux ans maintenant. Le traitement est incroyablement bien toléré et sécuritaire parmi les patients.



Cet article n'est pas la traduction de la vidéo mais il parle de la même chose.


Stephen J. Schuster, MD, on CD19+ Lymphomas: Sustained Remissions in Relapsed or Refractory Disease


    Overall response rate at 3 months was 47% (7/15) in diffuse large B-cell lymphoma and 73% (8/11) in follicular lymphoma

    Successful technology transfer enabling commercial scale-up of CTL019 cell processing to support global trials reported in other ASH presentation
    
    Novartis global Phase II CTL019 clinical trials expanded to EU, Canada and Australia, marking first industry-sponsored CART trials to be opened outside US

Basel, December 6, 2015 - Findings from an ongoing Phase IIa study to evaluate the safety and efficacy of investigational chimeric antigen receptor T cell (CART) therapy CTL019 in certain types of relapsed or refractory (r/r) non-Hodgkin lymphoma will be presented in an oral session at the 57th American Society of Hematology (ASH) annual meeting. The study, conducted by the University of Pennsylvania's Perelman School of Medicine (Penn), found an overall response rate (ORR) at three months of 47% (7/15) in adult patients with r/r diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and an ORR of 73% (8/11) in adult patients with follicular lymphoma (FL) [1]. Results will be presented in an oral session at ASH on Sunday, December 6 (Abstract #183, 8 a.m.) [1].

"These data add to the growing body of clinical evidence on CTL019 and illustrate its potential benefit in the treatment of relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma, a disease with few effective options," said lead investigator Stephen Schuster, M.D., Associate Professor, Division of Hematology/Oncology at the University of Pennsylvania, Abramson Cancer Center. "We look forward to continuing this study to further understand longer-term patient response."

The study findings include 26 adult patients (15 with DLBCL and 11 with FL) who were evaluable for response. The study found that three patients with DLBCL who achieved a partial response (PR) to treatment at three months converted to complete response (CR) by six months. In addition, three patients with FL who achieved a PR to treatment at three months converted to CR by six months. One DLBCL patient with a PR to treatment at three months experienced disease progression at six months after treatment. One FL patient with a PR to treatment at three months who remained in PR at nine months experienced disease progression at approximately 12 months after treatment. Median progression-free survival (PFS) was 11.9 months for patients with FL and 3.0 months for patients with DLBCL.

In the study, four patients developed cytokine release syndrome (CRS) of grade 3 or higher. CRS has been observed after CTL019 infusion when the engineered cells become activated and multiply in the patient's body. During CRS, patients typically experience varying degrees of flu-like symptoms with high fevers, nausea, muscle pain, and in some cases, low blood pressure and breathing difficulties. Neurologic toxicity occurred in two patients, including one grade three episode of delirium and one possibly related grade five encephalopathy [1].

In contrast to typical small molecule or biologic therapies, CTL019 is specifically manufactured for each individual patient. A patient's T cells are collected through a specialized blood draw called leukapheresis and then transferred to the Novartis manufacturing facility in Morris Plains, New Jersey. There the cells are reprogrammed to hunt cancer and other B-cells expressing CD19. The patient's own modified cells are then transferred back to the treatment center where they are administered to the patient.

A poster presentation on December 6, 6-8 p.m., will report on how the successful transfer of cell processing technology from Penn to the Novartis cell manufacturing center in Morris Plains has enabled the scale-up of CTL019 production (Abstract #3100) [2]. The Morris Plains facility is the first FDA-approved Good Manufacturing Practices quality site for a cell therapy production in the US and is now processing cells to support ongoing Phase II multi-center global studies of CTL019 in specific leukemias and lymphomas.

"The company's investment in our state-of-the-art manufacturing facility has given us the capacity and scalability needed to support our growing global clinical trial program," said Usman Azam, MD, Global Head, Cell & Gene Therapies Unit, Novartis Pharmaceuticals. "Novartis is proud to be the first healthcare company to initiate Phase II CART therapy trials in the US, Europe, Canada and Australia. This is a significant step forward in our mission to help address unmet medical needs of patients." A list of participating trial centers is available at https://clinicaltrials.gov (link is external).

Because CTL019 is an investigational therapy, the safety and efficacy profile has not yet been established. Access to investigational therapies is available only through carefully controlled and monitored clinical trials. These trials are designed to better understand the potential benefits and risks of the therapy. Because of uncertainty of clinical trials, there is no guarantee that CTL019 will ever be commercially available anywhere in the world.

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-Le taux de réponse global à 3 mois était de 47% (7/15) dans le -lymphome à grandes cellules B diffus et 73% (8/11) dans le lymphome folliculaire
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   Le transfert de technologie réussie permettant à l'échelle commerciale de traitement des cellules CTL019 pour soutenir les essais mondiaux rapportés dans une autre présentation de l'ASH
    
    Novartis Phase mondiale II CTL019 essais cliniques élargis pour l'UE, le Canada et l'Australie, marquant les premiers essais PANIER parrainés par l'industrie à être ouvert à l'extérieur des États-Unis

Bâle, le 6 Décembre, ici à 2015 - Les résultats d'une étude en cours de Phase II a pour but d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du traitement expérimental récepteur cellulaire de l'antigène T chimérique (CART) CTL019 dans certains types de lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire  et sera présenté à la réunion annuelle de la 57e session orale à la Société  américaine d'hématologie (ASH). L'étude, menée par l'Université de Perelman School de Pennsylvanie de médecine (Penn), a révélé un taux de réponse global (ORR) à trois mois de 47% (7/15) chez les patients adultes avec un lymphome diffus à grandes cellules B ( DLBCL) et un ORR (overall response rate = un taux de réponse globale) de 73% (8/11) chez les patients adultes atteints d'un lymphome folliculaire (FL) [1]. Les résultats seront présentés dans une session orale à l'ASH, le dimanche, Décembre 6 (Abstract # 183, 8 heures) [1].

"Ces données ajoutent à la masse croissante de preuves cliniques sur CTL019 et illustrent son intérêt potentiel dans le traitement du lymphome non hodgkinien récidivant et réfractaire, une maladie avec peu d'options efficaces», a déclaré l'investigateur principal Stephen Schuster, MD, professeur agrégé, Division d'hématologie / oncologie à l'Université de Pennsylvanie, Abramson Cancer Center. «Nous sommes impatients de poursuivre cette étude pour mieux comprendre la réponse du patient à long terme."

Les résultats de l'étude comprennent 26 patients adultes (15 avec DLBCL et 11 avec FL) qui étaient évaluables pour la réponse. L'étude a révélé que trois patients atteints de LMNH qui ont obtenu une réponse partielle (RP) à un traitement à trois mois convertis en réponse complète (CR) de six mois. Par ailleurs, trois patients atteints de FL qui ont atteint une PR (réponse partielle) à un traitement à trois mois convertis en CR (réponse complète) de six mois. Un patient DLBCL avec un PR à un traitement à trois mois a connu une progression de la maladie à six mois après le traitement. Un patient FL avec un PR à un traitement à trois mois qui sont restés en PR pendant neuf mois, a connu une  progression de la maladie à environ 12 mois après le traitement. La survie médiane sans progression (PFS) était de 11,9 mois pour les patients atteints de FL et 3,0 mois pour les patients atteints de LMNH.

Dans l'étude, quatre patients ont développé un syndrome de libération de cytokines (CRS) de grade 3 ou plus. Des CRS ont été observée après la perfusion CTL019 lorsque les cellules modifiées deviennent activées et se multiplient dans le corps du patient. Au cours de CRS, les patients éprouvent généralement des degrés divers des symptômes pseudo-grippaux avec de fortes fièvres, des nausées, des douleurs musculaires, et dans certains cas, des difficultés à faible pression artérielle et la respiration. La toxicité neurologique est survenue chez deux patients, dont une troisième année épisode de délire et un possiblement lié cinquième année encéphalopathie [1].

Contrairement à de petites molécules ou biologiques thérapies typiques, le CTL019 est spécifiquement fabriqué pour chaque patient. Les cellules T du patient sont recueillies par un professionnel prélèvement sanguin appelé cytaphérèse, puis transférés à l'usine de fabrication de Novartis à Morris Plains, New Jersey. Là, les cellules sont reprogrammées pour chasser le cancer et d'autres cellules B exprimant le CD19. Les cellules modifiées propres du patient sont ensuite transférés vers le centre de traitement où ils sont administrés au patient.

Une présentation de l'affiche le 6 Décembre, 6-8 h, présentera un rapport sur la façon dont le transfert de la technologie de traitement de cellules de Penn au centre de fabrication de cellules Novartis à Morris Plains a permis d'augmenter la production de CTL019 (Abstract # 3100) . L'installation Morris Plains est la première bonnes pratiques de fabrication approuvés par la FDA site de qualité pour une production de thérapie cellulaire aux États-Unis et est maintenant le traitement de cellules pour soutenir l'étude mondial et multicentrique  de CTL019 dans les leucémies et les lymphomes spécifiques.

«L'investissement de l'entreprise dans notre usine de fabrication  nous a donné la capacité et l'évolutivité nécessaires pour soutenir notre programme de croissance de l'essai clinique mondial», a déclaré Usman Azam, MD, Global Head, Cell & Gene Therapies Unité, Novartis Pharmaceuticals . "Novartis est fière d'être la première entreprise de soins de santé pour lancer la phase II des essais de thérapie CART aux Etats-Unis, en Europe, au Canada et en Australie. Ceci est une étape importante dans notre mission pour aider à répondre besoins médicaux non satisfaits des patients." Une liste des centres d'essais participants est disponible à https://clinicaltrials.gov .

Parce que CTL019 est une thérapie de recherche, la sécurité et le profil d'efficacité n'a pas encore été établie. L'accès aux thérapies expérimentales est disponible uniquement par le biais soigneusement contrôlé et surveillé les essais cliniques. Ces essais sont conçus pour mieux comprendre les avantages et les risques du traitement potentiels. En raison de l'incertitude des essais cliniques, il n'y a aucune garantie que CTL019 ne sera jamais disponible dans le commerce partout dans le monde.

In almost every mammalian cell, you will find the endoplasmic reticulum, a network of continuous membranes responsible for controlling metabolism as well as the folding, assembly and secretion of proteins. Since the endoplasmic reticulum is critical in manufacturing important proteins that facilitate communication between cells, researchers are exploring new ways to find important targets within these membranes that could help stimulate immune responses against cancer cells.

Now, new research from The Wistar Institute shows how one protein found on the endoplasmic reticulum can serve as a target for stimulating the immune system and a more direct target for cellular death in B cell malignancies. The findings of the study were published in the journal Cancer Research.

A protein called Stimulator of interferon genes (STING) is found on the endoplasmic reticulum and plays a critical role in producing type I interferons that help regulate the immune system. A new class of drugs called STING agonists were developed to induce powerful immune responses by boosting the production of interferons as an adjuvant therapy, meaning they were applied to enhance response to therapy. Improved immune responses were observed when STING agonists were used in cancer immunotherapy or as vaccine adjuvants.

As an adjuvant therapy, STING agonists play an accessory role in eliciting a response. However, additional studies confirmed that these drugs also induce apoptosis in normal and malignant B cells, suggesting that they could be used as a primary therapy in certain types of leukemia, lymphoma and multiple myeloma. The responses that have been observed thus far are transient, meaning that longer responses could lead to better direct treatment in B cell malignancies like chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma.

"In non-B cells, STING agonists stimulate the production of interferons, but since they induce apoptosis in B cells, these B cells do not live long enough to help boost the immune response," said Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., associate professor in the Translational Tumor Immunology program at The Wistar Institute and senior author of the study. "We wanted to determine why STING agonists behave differently in normal and malignant B cells and how to extend this cytotoxic activity in malignant B cell leukemia, lymphoma and multiple myeloma."

Hu and his colleagues focused their attention on the IRE-1/XBP-1 stress response pathway found in the endoplasmic reticulum. This pathway must be activated for STING to function properly in non-B cells. If cells are deficient in either IRE-1 or XBP-1, the cells cannot produce interferons as a response to STING agonists. Additionally, B-cell leukemia, lymphoma, and myeloma require the IRE-1/XBP-1 pathway to be activated for survival. Results showed the activation of this pathway reduces the level of apoptosis, suggesting that lowering activity of this pathway is important in promoting death of malignant B cells. Interestingly, stimulation by STING agonists also suppresses the IRE-1/XBP-1 pathway, which increases the level of apoptosis in malignant B cells. The team further confirmed these results in animal models, as treatment with STING agonists led to regression of chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma in mice.

"This specific cytotoxicity toward B cells strongly supports the use of STING agonists in the treatment of B cell hematologic malignancies," said Chih-Hang Anthony Tang, M.D., Ph.D., a postdoctoral fellow in the laboratory of Dr. Hu and first author of the study. "We also believe that cytotoxicity in normal B cells can be managed with the administration of intravenous immunoglobulin that can help maintain normal levels of antibodies while treatment is being administered. This is something we plan on studying further."

The Wistar Institute's business development team is looking for a co-development partner for the advancement of novel STING agonists in treating B-cell hematologic malignancies.


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Dans presque toutes les cellules de mammifères, vous trouverez le réticulum endoplasmique, un réseau de membranes continu chargé de contrôler le métabolisme ainsi que le pliage, l'assemblage et la sécrétion de protéines. Étant donné que le réticulum endoplasmique est essentielle dans la fabrication de protéines importantes qui facilitent la communication entre les cellules, les chercheurs étudient de nouvelles façons de trouver des cibles importantes au sein de ces membranes qui pourraient contribuer à stimuler des réponses immunitaires contre les cellules cancéreuses.

Maintenant, une nouvelle étude de l'Institut Wistar montre comment une protéine trouvée sur le réticulum endoplasmique peut servir de cible pour stimuler le système immunitaire et être une cible plus directe pour la mort cellulaire dans les tumeurs malignes des cellules B. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Cancer Research.

Une protéine appelée Stimulateur de gènes d'interféron (sting) se trouve sur le réticulum endoplasmique et joue un rôle essentiel dans la production des interférons de type I qui aident à réguler le système immunitaire. Une nouvelle classe de médicaments appelés agonistes de STING ont été développés pour induire des réponses immunitaires puissantes en stimulant la production d'interférons comme traitement adjuvant, ce qui signifie qu'ils ont été appliqués pour améliorer la réponse au traitement. Des améliorations de réponses immunitaires ont été observées lorsque des agonistes STING ont été utilisés dans l'immunothérapie du cancer ou comme adjuvants de vaccins.

En tant que traitement adjuvant, les agonistes STING jouent un rôle accessoire dans l'obtention d'une réponse. Cependant, d'autres études ont confirmé que ces médicaments induisent également une apoptose dans les cellules B normales et malignes, ce qui suggère qu'ils peuvent être utilisés comme traitement de première intention dans certains types de leucémie, de lymphome et de myélome multiple. Les réponses qui ont été observés jusqu'à présent sont transitoires, ce qui signifie que les réponses plus longues pourraient conduire à un meilleur traitement direct dans les tumeurs malignes des cellules B comme la leucémie lymphoïde chronique et le myélome multiple.

"Dans les cellules non-B, les agonistes STING stimulent la production d'interférons, mais étant donné qu'ils induisent l'apoptose dans les cellules B, ces cellules B ne vivent pas assez longtemps pour aider à stimuler la réponse immunitaire», a déclaré Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D ., professeur associé dans le programme Tumor Immunology translationnelle à l'Institut Wistar et auteur principal de l'étude. «Nous avons voulu déterminer pourquoi les agonistes de STING se comportent différemment dans les cellules B normales et malignes et la façon d'étendre cette activité cytotoxique maligne à la leucémie des lymphocytes B, le lymphome et le myélome multiple."

Hu et ses collègues ont concentré leur attention sur la voie IRE-1 / XBP-1 en réponse au stress trouvé dans le réticulum endoplasmique. Cette voie doit être activé pour que STING fonctionne correctement dans les cellules non-B. Si les cellules sont déficientes en soit IRE-1 ou XBP-1, les cellules ne peuvent pas produire des interférons comme une réponse à des agonistes STING. En outre, une leucémie à cellules B, un lymphome, et le myélome nécessitent que la voie IRE-1 / XBP-1 soit activé pour la survie. Les résultats ont montré que l'activation de cette voie permet de réduire le niveau d'apoptose, suggérant que l'activité d'abaissement de cette voie est important dans la promotion de la mort des cellules B malignes. Fait intéressant, la stimulation par des agonistes STING supprime également la voie XBP-1 / IRE-1, ce qui augmente le niveau d'apoptose dans les cellules B malignes. L'équipe a en outre confirmé ces résultats dans les modèles animaux, le traitement avec des agonistes sting conduit à la régression de la leucémie lymphocytaire chronique et le myélome multiple chez la souris.

"Cette cytotoxicité spécifique vers les cellules B soutient fortement l'utilisation d'agonistes de STING dans le traitement des hémopathies malignes de cellules B", a déclaré Chih-Hang Anthony Tang, MD, Ph.D., un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire du Dr Hu et le premier auteur de l'étude. "Nous pensons également que la cytotoxicité dans les cellules B normales peut être géré avec l'administration de l'immunoglobuline intraveineuse qui peut aider à maintenir des niveaux normaux d'anticorps alors que le traitement est administré. Ceci est quelque chose que nous envisageons d'étudier plus avant."

L'équipe de développement des affaires de l'Institut Wistar est à la recherche d'un partenaire de co-développement pour la promotion de nouveaux agonistes de STING dans le traitement des hémopathies malignes à cellules B.

A clinical trial has shown that patients with a specific molecular subtype of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) are more likely to respond to the drug ibrutinib (Imbruvica) than patients with another molecular subtype of the disease. The study appeared online July 20, 2015, in Nature Medicine.

In this phase II trial, patients with the activated B-cell-like (ABC) subtype of DLBCL were more likely to respond to ibrutinib than patients with the germinal center B-cell-like (GCB) subtype of DLBCL. The trial was jointly conducted by the National Cancer Institute (NCI), which is part of the National Institutes of Health, and Pharmacyclics, Sunnyvale, California.

Lymphomas are caused by an abnormal proliferation of white blood cells and can occur at any age. DLBCL is an aggressive form of lymphoma that grows rapidly but is potentially curable. The disease accounts for approximately 30 percent of newly diagnosed lymphomas in the United States.

Several years ago, NCI scientists identified the two primary subtypes of DLBCL based on characteristic patterns of gene activity within the lymphoma cells. The discovery of these subtypes suggested to the researchers that targeted treatments could be developed for each subtype.

Building on this work, the trial enrolled 80 patients with DLBCL that had relapsed or had not responded to prior treatment. All patients received ibrutinib. Tumor responses were seen in 25 percent of patients overall, including eight patients with complete responses and 12 with partial responses.

For the study population as a whole, after a median follow-up of 11.5 months, the median progression-free survival (the time until the disease worsened) and overall survival were 1.6 months and 6.4 months, respectively.

An analysis based on disease subtype showed that ibrutinib produced complete or partial responses in 37 percent (14 of 38) of patients with ABC DLBCL but only 5 percent (1 of 20) of patients with GCB DLBCL. Based on these results, the researchers concluded that, for future clinical trials involving ibrutinib, the ABC DLBCL gene signature could be used to identify patients who would be more likely to respond to the drug.

DLBCL originates from B cells, which play a crucial role in the body's immune response. The target for ibrutinib, an enzyme called Bruton's tyrosine kinase (BTK), is a key component of B-cell receptor signaling. The new study provides the first clinical evidence that ABC but not GBC tumors may produce abnormal B-cell receptor signals that promote the survival of cancer cells by activating BTK, thereby accounting for the sensitivity of ABC tumors to ibrutinib.

"Clinical trials such as this are critical for translating basic molecular findings into effective therapies," said Louis Staudt, M.D., Ph.D., NCI Center for Cancer Genomics, who co-led the study and discovered the role of B-cell receptor signaling in ABC DLBCL. Study co-leader Wyndham Wilson, M.D., Ph.D., NCI Center for Cancer Research, added, "This is the first clinical study to demonstrate the importance of precision medicine in lymphomas."

Based on this study's results, an international phase III trial of standard chemotherapy with or without ibrutinib in patients with DLBCL, excluding the GCB subtype, is being conducted by Janssen Pharmaceuticals, Titusville, New Jersey, in collaboration with Drs. Wilson and Staudt. This is the first time a phase III trial has been designed to selectively enroll patients with a particular molecular subtype of DLBCL. The study's objective is to determine if the addition of ibrutinib to standard chemotherapy can increase the cure rate of patients with ABC DLBCL.

Ibrutinib has been approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of certain patients with several other cancers, including mantle cell lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, and Waldenström macroglobulinemia.

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Un essai clinique a montré que les patients avec un sous-type moléculaire spécifique du lymphome diffus à grandes cellules B (LMNH-B) sont plus susceptibles de répondre à la Ibrutinib de drogue (Imbruvica) que les patients avec un autre sous-type moléculaire de la maladie. L'étude a été publiée en ligne le 20 Juillet 2015 dans Nature Medicine.

Dans cet essai de phase II, les patients atteints de la cellule B-like (ABC) sous-type activé de LMNH-B étaient plus susceptibles de répondre à Ibrutinib que les patients avec le centre germinatif B-cell-like (GCB) sous-type de LMNH-B. Le test a été mené conjointement par le National Cancer Institute (NCI), qui fait partie des Instituts nationaux de la santé, et Pharmacyclics, Sunnyvale, en Californie.

Les lymphomes sont causées par une prolifération anormale des cellules blanches du sang, et peut se produire à n'importe quel âge. LMNH-B est une forme agressive de lymphome qui se développe rapidement, mais est potentiellement curable. La maladie représente environ 30 pour cent des lymphomes nouvellement diagnostiqués aux États-Unis.

Il ya plusieurs années, les scientifiques NCI ont identifié les deux sous-types de LMNH-B primaires sur la base des motifs caractéristiques de l'activité des gènes dans les cellules de lymphome. La découverte de ces sous-types a fait penser aux chercheurs que les traitements ciblés pourrait être développés pour chaque sous-type.

Fort de ce travail, l'étude a enrôlé 80 patients atteints de LMNH-B qui avaient rechuté ou n'avaient pas répondu à un traitement antérieur. Tous les patients ont reçu Ibrutinib. Les réponses tumorales ont été observées dans 25 pour cent des patients dans l'ensemble, y compris les huit patients avec des réponses complètes et 12 avec des réponses partielles.

Pour la population de l'étude dans son ensemble, après un suivi médian de 11,5 mois, la survie médiane sans progression (le temps jusqu'à ce que la maladie est aggravée) et la survie globale étaient 1,6 mois et 6,4 mois, respectivement.

Une analyse fondée sur le sous-type de la maladie a montré que Ibrutinib produit des réponses complètes ou partielles dans 37 pour cent (14 sur 38) des patients atteints de LMNH-B ABC, mais seulement 5 pour cent (1 sur 20) des patients atteints de LMNH-B GCB. Basé sur ces résultats, les chercheurs ont conclu que, pour les futurs essais cliniques impliquant Ibrutinib, la signature de gènes ABC LMNH-B pourrait être utilisé pour identifier les patients qui seraient plus susceptibles de répondre au médicament.

LMNH-B provient de cellules B, qui jouent un rôle crucial dans la réponse immunitaire de l'organisme. L'objectif pour Ibrutinib, une enzyme appelée tyrosine kinase de Bruton (BTK), est un élément clé de la signalisation du récepteur des cellules B. La nouvelle étude fournit la première preuve clinique que les tumeurs GBC ABC, mais ne peuvent pas produire des signaux anormaux des récepteurs des cellules B qui favorisent la survie des cellules cancéreuses en activant BTK, représentant ainsi la sensibilité des tumeurs ABC à Ibrutinib.

"Les essais cliniques de ce genre sont essentielles pour traduire les résultats moléculaires de base en thérapies efficaces", a déclaré Louis Staudt, MD, Ph.D., Centre NCI pour la génomique du cancer, qui a co-dirigé l'étude et a découvert le rôle du récepteur des cellules B signalisation dans ABC LMNH-B. co-chef de file de l'étude Wyndham Wilson, MD, Ph.D., Centre de recherche sur le cancer du NCI, a ajouté: «Cette étude est la première clinique pour démontrer l'importance de la médecine de précision dans les lymphomes."

Basé sur les résultats de cette étude, un essai de phase III internationale de chimiothérapie standard avec ou sans Ibrutinib chez les patients atteints LMNH-B, à l'exclusion du sous-type de GCB, est menée par Janssen Pharmaceuticals, Titusville, New Jersey, en collaboration avec les Drs. Wilson et Staudt. Ceci est la première fois un essai de phase III a été conçu pour s'inscrire sélectivement les patients avec un sous-type moléculaire particulière de LMNH-B. L'objectif de l'étude est de déterminer si l'ajout de Ibrutinib à la chimiothérapie standard peut augmenter le taux de guérison des patients atteints de LMNH-B ABC.

Ibrutinib a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de certains patients atteints de plusieurs autres cancers, y compris le lymphome du manteau, la leucémie lymphoïde chronique et maladie de Waldenström

Researchers from the School of Medicine at The University of Texas Health Science Center at San Antonio have found evidence that directly links disrupted metabolism (energy production in cells) to a common and often fatal type of lymphoma. The finding was announced in Nature Communications.

"The link between metabolism and cancer has been proposed or inferred to exist for a long time, but what is more scarce is evidence for a direct connection -- genetic mutations in metabolic enzymes," said senior author Ricardo C.T. Aguiar, M.D., Ph.D., associate professor of hematology-oncology in the School of Medicine and a faculty scientist with the Cancer Therapy & Research Center (CTRC) at the UT Health Science Center and the South Texas Veterans Health Care System, Audie L. Murphy Division.

"We have discovered a metabolic imbalance that is oncogenic or pro-cancer," Dr. Aguiar said.

The team, which included members of the Health Science Center departments of medicine and biochemistry, investigators from the UT Southwestern Medical Center at Dallas and a group of collaborators from Austria, found that the gene that codes the enzyme D2-hydroxyglutarate dehydrogenase (D2HGDH) is mutated in a subset of cancers called diffuse large B-cell lymphomas. The mutated lymphoma cell displays a deficiency of a metabolite called alpha-ketoglutarate (α-KG), which is needed in steady levels for cells to be healthy.

"When the levels of α-KG are abnormally low, another class of enzymes called dioxygenases don't function properly, resulting in a host of additional disturbances," Dr. Aguiar said.

Dr. Aguiar indicated that α-KG has been recently identified as a critical regulator of aging and stem cell maintenance. "Thus, the implications of our findings are broad and not limited to cancer biology," he said.


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Des chercheurs ont trouvé des preuves qui relie directement le métabolisme perturbé (de la production d'énergie dans les cellules) à un type commun et souvent mortel de lymphome. La découverte a été annoncée dans Nature Communications.

"Le lien entre le métabolisme et le cancer a été proposé ou déduite d'exister depuis longtemps, mais ce qui est plus rare est la preuve d'un lien direct des mutations génétiques dans les enzymes métaboliques», a déclaré l'auteur principal Ricardo CT Aguiar,

"Nous avons découvert un déséquilibre métabolique qui est oncogénique ou pro-cancer," a déclaré le Dr Aguiar.

L'équipe, qui comprenait des membres des départements Health Science Center de la médecine et de la biochimie, les enquêteurs de l'UT Southwestern Medical Center à Dallas et un groupe de collaborateurs de l'Autriche, a constaté que le gène qui code l'enzyme déshydrogénase D2-hydroxyglutarate (D2HGDH) est muté dans un sous-ensemble des cancers appelés lymphomes à grandes cellules B. La cellule de lymphome mutée présente une carence d'un métabolite appelé alpha-cétoglutarate (α-KG), qui est nécessaire pour les niveaux d'équilibre pour que les cellules soient en bonne santé.

"Lorsque les niveaux de α-KG sont anormalement bas, une autre classe d'enzymes appelées dioxygénases ne fonctionne pas correctement, ce qui entraîne une multitude de perturbations supplémentaires," a déclaré le Dr Aguiar.

Dr. Aguiar indiqué que α-KG a été récemment identifié comme un régulateur critique du vieillissement et du maintien de la cellule souche. "Ainsi, les implications de nos résultats sont larges et ne se limite pas à la biologie du cancer", at-il dit.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is a blood cancer and the most common malignant condition of the lymphatic system. Although DLBCL is always fatal if left untreated, the cure rate after chemotherapy combined with antibodies approaches 60 to 70 percent. Certain types of DLBCL, however, do not respond well to this standard treatment, which results in a very poor prognosis for the patients. As the biology of this type of lymphoma remains poorly understood, there is a lack of targeted therapeutic approaches. A research group headed by Corina Schmid and Anne Müller from the Institute of Molecular Cancer Research at the University of Zurich has now identified a new signaling pathway that is active in and crucial for DLBCL cells -- and can be attacked efficiently using substances that are already in clinical development for other diseases.

Prognosis factor for long-term survival

The UZH researchers based their experimental approach on the hypothesis that not only genetic, but also epigenetic changes might play a crucial role in the development of lymphoma. Consequently, they analyzed the so-called methylation of DNA, an epigenetic change that controls the activity of many human genes across the genome. Altered DNA methylation is a common feature of a wide variety of tumor types, which is why it seemed likely that lymphoma cells might also use this regulatory mechanism to their advantage.

And sure enough: The bioinformatical analysis of the methylation profilesof around 70 patient samples revealed eight regions on the DNA, so-called gene loci, that were all abnormally hypermethylated and turned out to be important for the cells' survival. "Follow up experiments revealed one locus in particular that is blocked in almost all the lymphoma patients examined due to DNA methylation and therefore cannot be translated into protein," sums up principal investigator Müller.

Moreover, the cancer researchers made an astonishing discovery: In several large patient cohorts, the epigenetic silencing of this gene locus proved to be an extremely significant, negative prognostic factor for the long-term survival of DLBCL patients. "This factor could thus be important for the diagnosis and prognosis of the disease, as well as therapeutic decisions in the future," says Müller.

Inhibitors effective

The newly identified gene locus contains the genetic information for an enzyme, a phosphatase, which regulates an important signaling pathway in the lymphoma cells and is evidently essential for the tumor cells to survive. Inhibitors are under clinical development for this signaling pathway. First author Schmid and principal investigator Müller were now able to demonstrate that these are also effective against lymphoma cells in cell cultures and in an animal model: Lymphomas in mice treated with the compound grew considerably more slowly than those in untreated mice. "Interestingly, combination therapies with other established substances proved especially effective," explains Schmid, "which makes the newly described signaling pathway a promising target for future cancer treatments."

The study was conducted in collaboration with the Institute of Molecular Life Sciences at the University of Zurich, the University Hospital Basel and the Cantonal Hospital of St. Gallen.

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Le lymphome diffus à grandes cellules B (LMNH-B) est un cancer du sang et de l'affection maligne la plus fréquente du système lymphatique. Bien que le LMNH-B soit toujours mortel si il n'est pas traitée, le taux de guérison après une chimiothérapie combinée avec des anticorps se approche de 60 à 70 pour cent. Certains types de LMNH-B, cependant, ne répondent pas bien à ce traitement standard, qui se traduit par un très mauvais pronostic pour les patients. Comme la biologie de ce type de lymphome reste mal comprise, il existe un manque d'approches thérapeutiques ciblées.

Un groupe de recherche dirigé par Corina Schmid et Anne Müller de l'Institut de recherche sur le cancer moléculaire à l'Université de Zurich a maintenant identifié une nouvelle voie de signalisation qui est active et cruciale pour les cellules DLBCL - et qui peut être attaqué efficacement en utilisant des substances qui sont déjà en développement clinique pour d'autres maladies.

facteur de pronostic pour la survie à long terme

Les chercheurs ont basé leur approche expérimentale sur l'hypothèse que non seulement la génétique, mais aussi des changements épigénétiques pourraient jouer un rôle crucial dans le développement du lymphome. En conséquence, ils ont analysé la méthylation de l'ADN, une modification épigénétique qui contrôle l'activité de nombreux gènes humains à travers le génome. La méthylation altétée de l'ADN est une caractéristique commune d'une grande variété de types de tumeurs, c'est pourquoi il semblait probable que les cellules de lymphomes pourraient aussi utiliser ce mécanisme de régulation à leur avantage.

Et bien sûr: L'analyse de la méthylation bioinformatiques profilesof environ 70 échantillons de patients a révélé huit régions sur l'ADN, appelés locus du gène, qui ont tous été anormalement hyperméthylé et se sont avérés être important pour la survie des cellules. » Le suivi des expériences a révélé un locus en particulier qui est bloqué dans presque tous les patients atteints de lymphome examinés en raison de sa méthylation de l'ADN et donc qui ne peut pas être traduit en protéine," résume le chercheur principal Müller.

En outre, les chercheurs sur le cancer ont fait une découverte étonnante: Dans plusieurs grandes cohortes de patients, le silence épigénétique de ce locus du gène s'est avéré être un facteur pronostique extrêmement importante, négatif pour la survie à long terme des patients DLBCL. "Ce facteur pourrait donc être important pour le diagnostic et le pronostic de la maladie, ainsi que les décisions thérapeutiques dans le futur», explique Müller.

Les inhibiteurs efficaces

Le locus du gène nouvellement identifié contient l'information génétique pour une enzyme, une phosphatase, qui régule une voie de signalisation important dans les cellules de lymphome et est évidemment essentiel pour les cellules tumorales de survivre. Les inhibiteurs sont en cours de développement clinique de cette voie de signalisation. Le premier auteur Schmid et l'investigateur principal Müller étaient maintenant en mesure de démontrer qu'ils sont aussi efficaces contre les cellules de lymphomes dans les cultures cellulaires et dans un modèle animal: les lymphomes chez les souris traitées avec la molécule a augmenté beaucoup plus lentement que ceux des souris non traitées. «Fait intéressant, les thérapies de combinaison avec d'autres substances se sont révélés particulièrement efficaces », explique Schmid, "ce qui rend la voie de signalisation nouvellement décrit une cible prometteuse pour de futurs traitements contre le cancer."

L'étude a été menée en collaboration avec l'Institut des sciences de la vie moléculaire à l'Université de Zurich, l'hôpital universitaire de Bâle et de l'Hôpital cantonal de Saint-Gall.

Scientists at ULB Neuroscience Institute, Université libre de Bruxelles, identify a key factor that can suppress medulloblastoma, the most frequent child brain tumor. This research is published in the journal Cancer Cell.

Des scientifiques ont identifié un facteur clé qui peut supprimer le médulloblastome, la tumeur au cerveau la plus fréquente chez les enfants. Cette recherche a été publié dans le "Journal Cancer Cell".

Medulloblastoma is the most common brain tumor in children, and its treatment remains inefficient. The work of a team of researchers led by Luca Tiberi and Pierre Vanderhaeghen (Université libre de Bruxelles (ULB), WELBIO, IRIBHM and ULB Neuroscience Institute (UNI)) opens new perspectives on the diagnosis and treatment of these brain tumors. They discovered a key factor called BCL6, able to suppress the growth of medulloblastomas in mice and in human tumor cells in culture. This work is in press in the journal Cancer Cell 1.

Les chercheurs ont découvert un facteur clé appelé BLC6, capable de supprimer la croissance du médulloblastome chez les souris et dans les cultures de cellules cancéreuses humaines.

Researchers first discovered that BCL6, a factor controlling gene expression, controls the conversion of neural stem cells into nerve cells in a part of the brain called cerebellum. The researchers then investigated how BCL6 promotes neurogenesis in the cerebellum. They found that BCL6 acts as an epigenetic "switch" by turning off the gene expression of a major signaling pathway called "Sonic Hedgehog," which normally pushes the neural stem cells to proliferate more and remain undifferentiated. These data provide important information on the mechanisms of brain development, but have also led researchers to examine the role of BCL6 in tumorigenesis of the brain.

Les chercheurs ont découvert que BCL6, un facteur de contrôle de l'expression d'un gène, contrôlait la conversion de cellules souches neurales en cellules nerveuses dans une partie du cerveau appelée cervelet. Les chercheurs ont ensuite étudié comment BCL6 favorise la neurogenèse dans le cervelet. Ils ont constaté que BCL6 agit comme un "interrupteur" épigénétique en éteignant l'expression du gène d'une voie de signalisation majeure appelée «Sonic Hedgehog», qui pousse normalement les cellules souches neurales à proliférer en plus en rester indifférenciée. Ces données fournissent des informations importantes sur les mécanismes de développement du cerveau, mais ont également conduit les chercheurs à examiner le rôle des BCL6 dans la tumorigenèse du cerveau.

Indeed, the signaling pathway "Sonic Hedgehog had previously been involved in the initiation and growth of a tumor called medulloblastoma (the most common form of brain cancer in children). In this contest the Sonic pathway is a therapeutic target, and Sonic antagonist drugs have already been developed against these tumors, but the tumors quickly develop resistance to these treatments. This led the researchers to test whether and how BCL6 could suppress gene expression in response to 'Sonic' signals also in tumors cells such as medulloblastoma.

En effet, la voie de signalisation "Sonic Hedgehog avait déjà été impliqué dans l'initiation et la croissance d'un médulloblastome (la forme la plus courante de cancer du cerveau chez les enfants). Dans ce contexte, la voie Sonic est une cible thérapeutique, et des médicaments antagonistes de Sonic ont déjà été développés contre ces tumeurs, mais les tumeurs développent rapidement une résistance à ces traitements. Cela a conduit les chercheurs à déterminer si et comment BCL6 pouvait supprimer l'expression du gène en réponse à des signaux Sonic dans des cellules tumorales tels que le médulloblastome.

Firstly, they tested the effect of BCL6 on cells cultured from medulloblastomas: This revealed a drastic suppression of the growth of these human tumor cells, through the inhibition of the "Sonic Hedgehog" signals.

Tout d'abord, ils ont testé l'effet de BCL6 sur cellules cultivées à partir de médulloblastomes: Cette étude a révélé une suppression drastique de la croissance de ces cellules tumorales humaines, par l'inhibition des signaux «Sonic Hedgehog»

Next, the researchers tested the effects of BCL6 in a model of medulloblastoma in mice. Remarkably, this revealed that the BCL6 overexpression in the cells at the origin of these tumors was sufficient to block their tumor growth, and thus largely prolong the survival of mice

Ensuite, les chercheurs ont testé les effets de BCL6 dans un modèle chez la souris de médulloblastome. Fait étonnant, cela a révélé que la surexpression de BCL6 dans les cellules à l'origine de ces tumeurs était suffisante pour bloquer la croissance de la tumeur, et donc en grande partie prolonger la survie de souris.

Furthermore, the researchers studied mice in which the BCL6 gene is disabled, and it this case medulloblastomas appeared after a few months, indicating that BCL6 is a 'tumor suppressor' gene.

En outre, les chercheurs ont étudié des souris dans lesquelles le gène de BCL6 est désactivé, et l'occurrence de médulloblastomes est apparue au bout de quelques mois, ce qui indique que BCL6 est un gène «suppresseur de tumeur».

Finally, the researchers studied the finer molecular mechanisms of action of BCL6 and identified another factor acting with BCL6, called BCOR, which was previously found to be mutated in many cases of human medulloblastomas.

Enfin, les chercheurs ont étudié les mécanismes moléculaires d'action plus fine des BCL6 et identifié un autre facteur agissant avec BCL6, appelé BCOR, qui a été précédemment jugée muté dans de nombreux cas de médulloblastome humaines.

These basic research findings, focusing initially on the normal development of the brain, have important implications for the understanding, diagnosis and treatment of cancers. On the one hand it identifies BCL6/BCOR as an attractive target to activate in order to suppress the growth of medulloblastoma.

Ces résultats de recherche de base, en se concentrant d'abord sur le développement normal du cerveau, ont des implications importantes pour la compréhension, le diagnostic et le traitement des cancers. D'une part, il identifie BCL6 / BCOR comme une cible attrayante à activer afin de supprimer la croissance de médulloblastome.

Furthermore, this work shows that BCL6 is a natural suppressor of medulloblastomas, whereas earlier work showed that BCL6 is also a pro-cancer factor in many forms of blood cancer (leukemia, lymphoma). Thus, the same factor can act as an an oncogene in the blood, and an anti-oncogene in the brain, illustrating the complexity of the genetics of cancer, which may have other clinical implications. Indeed, drugs have recently been developed to inhibit BCL6 to slow the growth of some blood cell tumors. In light of the data of Tiberi et al., the use of BCL6 inhibitors against blood cell tumors could result in the initiation of medulloblastoma or other brain tumors.

En outre, ce travail montre que BCL6 est un suppresseur naturel de médulloblastomes, alors que des travaux antérieurs ont montré que BCL6 est également un facteur pro-cancer dans de nombreuses formes de cancer du sang (leucémie, lymphome). Ainsi, le même facteur peut agir comme un oncogene dans le sang, et d'un anti-oncogène dans le cerveau, ce qui illustre la complexité de la génétique du cancer, qui peuvent avoir d'autres implications cliniques. En effet, les médicaments ont été récemment mis au point pour inhiber BCL6 pour ralentir la croissance de certaines tumeurs de cellules sanguines. À la lumière des données de Tiberi et al., L'utilisation d'inhibiteurs de BCL6 contre les tumeurs de cellules sanguines pourrait entraîner l'ouverture de médulloblastome ou d'autres tumeurs du cerveau.

Aug. 16, 2013 — Patients with an aggressive lymphoma that often relapses and kills within two years experienced a remission of their cancer and stayed disease-free as long as 28 months after taking a commercially-available drug that made chemotherapy more effective.


Researchers from Weill Cornell Medical College and NewYork-Presbyterian Hospital, who led the study published in Cancer Discovery, say their strategy has the potential to change the standard of care for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) -- and possibly other kinds of tumors.

The targeted drug they used, azacitidine, is designed to reawaken molecular mechanisms that typically trigger cell death but are switched off as cancer -- including lymphoma -- progresses. The research team discovered that pretreating aggressive lymphoma with azacitidine enables the death signal to turn back on when chemotherapy triggers it.

In a proof-of-concept, Phase 3 study of 12 high-risk DLBCL patients led by Dr. Peter Martin, assistant professor of medicine and a hematologist/oncologist at NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center, 11 achieved a complete remission of their cancer, and 10 remained cancer-free for up to 28 months. The patients were given low doses of azacitidine for five days before standard chemotherapy was used.

"To have any hope for helping patients with aggressive lymphoma, we need to make this resistant cancer sensitive to treatment. We found we could do this by reprogramming the cancer to a more benign disease, which can then respond to chemotherapy," says the study's senior investigator, Dr. Leandro Cerchietti, the Sackler Scholar in Biomedical and Physical Sciences and assistant professor of hematology and oncology at Weill Cornell Medical College, who also collaborated with the Medical College's Dr. Ari Melnick, the Gebroe Professor of Hematology and Oncology and professor of medicine.

"In this remarkable study, Dr. Cerchietti discovered an important new disease mechanism that causes chemotherapy resistance in aggressive lymphomas, developed a new treatment regimen and completed the first clinical trial, demonstrating that his findings are true and directly relevant to those patients with the most severe forms of this tumor," Dr. Melnick says.

Approximately one-third of patients have DLBCL that either does not respond to initial chemotherapy or relapses after treatment. Because the majority of those patients will die within two years of their diagnoses, new treatments that will increase the time patients survive free of their disease are urgently needed, Dr. Cerchietti adds.

"By pretreating patients with a low-dose of azacitidine -- a targeted drug approved for use in myelodysplastic syndrome -- we achieved a profound and stable degree of reprogramming and chemosensitization that was very surprising to us," Dr. Cerchietti says.

"Oncologists have long believed that using high doses of an anti-cancer drug is the best strategy," he continues. "Our study shows that is not the case in this kind of lymphoma, and suggests this new approach can potentially be translated to other tumor types."

The researchers are expanding the study to additional DLBCL patients in a multi-center clinical trial that will soon enroll patients, and they also plan to study their pretreatment strategy in other tumor types, including additional lymphomas.

Failure at First, but Success After Understanding How the Drug Works

It took five years and collaborations with universities in Canada and Italy to translate laboratory findings to human cancer treatment. The clinical trial, and majority of cell and animal experiments, was conducted at Weill Cornell Medical College.

"This was truly a bench-to-bedside and back team effort, as being able to link the direct effects of azacitidine on primary tumor tissue from patients receiving the drug has allowed us to advance the epigenetic priming treatment strategy in a very precise fashion," says Dr. John Leonard, associate dean for clinical research and the Richard T. Silver Distinguished Professor of Hematology and Medical Oncology at Weill Cornell Medical College, and director of the Joint Clinical Trials Office at Weill Cornell Medical College and NewYork-Presbyterian Hospital.

The researchers studied azacitidine because of growing evidence that most cancers resist the killing powers of chemotherapy because of an inability to turn on cell death mechanisms. A major cause of this genetic resistance is the addition of silencing chemicals, called methyl groups, to death-inducing genes. These silencing chemicals prevent chemotherapy from activating the genes, making the treatment less effective. Azacitidine removes the methyl groups, allowing the chemotherapy drugs to activate these genes again and cause tumor cells to die.

But their early experiments were failures. Cell and animal studies demonstrated that powerful doses of azacitidine were not effective.

"We thought that maybe we were giving the drug in the wrong way, so we started doing experiments to see how it could work," Dr. Cerchietti says. "One of the first things we realized is that the drug has to be given in a concentration that will remove methyl groups without affecting other cellular processes.

"After that we investigated the genes and the pathways that were modified and were activated, and found that one important pathway that azacitidine could switch back on was the ability of the cell to die if its DNA was damaged -- which is what chemotherapy does," Dr. Cerchietti adds.

Successful animal experiments then led to studying the agent in newly diagnosed, previously untreated patients with aggressive DLBCL, many of whom likely had cancer that would not have responded to chemotherapy, he says.

"Elderly patients and patients with aggressive forms of lymphoma, such as those who participated in the clinical trial, have a higher chance of recurrence and less survival than younger patients," Dr. Cerchietti says. "They tend to have more chemo-resistant disease, which is why we focused our study on this population."

He added, "The worse the disease is, the higher the degree of aberrant methylation. In about 20 to 30 percent of patients, this aberrant methylation is associated with chemoresistance. Our pretreatment strategy reversed it."

"We are in the process of tailoring treatments to achieve a more personalized treatment, and we are very excited about the potential to help make chemotherapy and other treatments more beneficial for cancer patients," Dr. Cerchietti says.
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6 août 2013 - Les patients atteints d'un lymphome agressif ont connu une rémission de leur cancer et sont restés sans maladie aussi longtemps que 28 mois après la prise d'un médicament disponible dans le commerce qui a rendu la chimiothérapie plus efficace.


Des chercheurs qui ont dirigé l'étude publiée dans Cancer Discovery, disent que leur stratégie a le potentiel de changer la norme de soins pour les patients atteints de lymphome à grandes cellules B diffus (LMNH-B) - et éventuellement d'autres sortes de tumeurs.

Le médicament ciblé qu'ils ont utilisé, l'azacitidine, est conçu pour réveiller les mécanismes moléculaires qui déclenchent généralement la mort cellulaire mais sont éteintes lorsque le cancer - y compris le lymphome - progresse. L'équipe de recherche a découvert que le prétraitement du lymphome agressif avec l'azacitidine permet au signal de mort d'être rallumer lorsque la chimiothérapie le déclenche.

Dans une preuve de concept, une étude de phase 3 portant sur 12 patients à haut risque DLBCL dirigée par le Dr Peter Martin, 11 ont eu une rémission complète de leur cancer, et 10 sont restés sans cancer pour un maximum de 28 mois. Les patients ont reçu de faibles doses d'azacitidine pendant cinq jours avant la chimiothérapie standard.

"Pour avoir une chance d'aider les patients atteints de lymphome agressif, nous avons besoin de rendre ce type de cancer résistant sensibles au traitement. Nous avons constaté que nous pouvions le faire en reprogrammant le cancer en une maladie plus bénigne, qui peut alors répondre à la chimiothérapie».

«Dans cette étude remarquable, le Dr Cerchietti a découvert un nouveau mécanisme de maladie importante qui provoque la résistance à la chimiothérapie dans les lymphomes agressifs, a développé un nouveau traitement et a terminé le premier essai clinique, ce qui démontre que ses conclusions sont vraies et directement pertinentes pour les patients avec la forme la plus grave de cette tumeur », explique le Dr Melnick.

Environ un tiers des patients ont LMNH-B qui soit ne répond pas à la chimiothérapie initiale ou rechutes après le traitement. Parce que la majorité de ces patients vont mourir dans les deux ans de leur diagnostic, de nouveaux traitements qui permettront d'accroître le temps de survie des patients sans leur maladie sont nécessaires d'urgence, ajoute le Dr Cerchietti.

«En prétraitant avec une faible dose d'azacitidine - un médicament ciblé approuvé pour une utilisation dans le syndrome myélodysplasique - nous avons atteint un degré profond et stable de la reprogrammation et chimiosensibilisation,ce qui était très surprenant pour nous», explique le Dr Cerchietti.

"Les oncologues ont longtemps cru que l'utilisation de doses élevées d'un médicament anti-cancer est la meilleure stratégie», poursuit-il. «Notre étude montre que ce n'est pas le cas dans ce type de lymphome, et suggère que cette nouvelle approche peut potentiellement être traduit dans d'autres types de tumeurs."

Les chercheurs développent l'étude de patients DLBCL supplémentaires dans un essai clinique multi-centre qui va bientôt recruter des patients, et ils prévoient également d'étudier leur stratégie de pré-traitement dans d'autres types de tumeurs, y compris des lymphomes supplémentaires.

Il a fallu cinq ans et des collaborations avec des universités au Canada et en Italie, pour traduire les résultats de laboratoire pour le traitement du cancer humain. L'essai clinique, et la majorité des expériences sur des cellules et les animaux, a été menée au Weill Cornell Medical College.

«Ce fut vraiment un effort d'équipe au chevet du patient et alternance avec le laboratoire, pour être en mesure de relier les effets directs de l'azacitidine sur le tissu de la tumeur primaire chez des patients recevant le médicament ce qui nous a permis de faire progresser la stratégie de traitement d'amorçage épigénétique d'une façon très précise, », explique le Dr John Leonard, vice-doyen à la recherche clinique.

Les chercheurs ont étudié l'azacitidine en raison de l'évidence croissante que la plupart des cancers résistent aux pouvoirs de tuer les cellules cancéreuses de la chimiothérapie en raison d'une incapacité à activer les mécanismes de la mort cellulaire. Une des principales causes de cette résistance génétique est l'ajout de produits chimiques, appelés groupes méthyle, à des gènes induisant la mort. Ces produits chimiques empêchent la chimiothérapie d'activer des gènes, ce qui rend le traitement moins efficace. L'Azacitidine supprime les groupes méthyle, ce qui permet aux agents chimiothérapeutiques d'activer à nouveau ces gènes et provoquent la mort des cellules tumorales.

Mais leurs premières expériences furent des échecs. Des études cellulaires et animales ont démontré que des doses puissantes de l'azacitidine n'ont pas été efficaces.

«Nous avons pensé que peut-être nous donnions le médicament dans le mauvais sens, nous avons donc commencé à faire des expériences pour voir comment cela pourrait fonctionner», explique le Dr Cerchietti. "Une des premières choses que nous avons réalisé est que le médicament doit être donnée à une concentration qui va supprimer des groupes méthyles sans affecter d'autres processus cellulaires.

"Après cela, nous avons étudié les gènes et les voies qui ont été modifiés et activés, et constaté un chemin important que l'azacitidine pouvait remettre en état de fonctionner c'était la capacité de la cellule à mourir si son ADN a été endommagé - qui est ce que la chimiothérapie fait, "ajoute le Dr. Cerchietti.

Des expériences sur les animaux réussis nous ont conduit ensuite à l'étude de l'agent sur des patients nouvellement diagnostiqués et non préalablement traités avec un agressif LMNH-B, dont beaucoup avaient probablement le cancer qui n'aurait pas répondu à la chimiothérapie, dit-il.

"Les patients âgés et les patients avec des formes agressives de lymphome, tels que ceux qui ont participé à l'essai clinique, ont un risque plus élevé de récidive et moins de survie que les patients plus jeunes», explique le Dr Cerchietti. «Ils ont tendance à avoir plus de maladies résistantes à la chimiothérapie, ce qui explique pourquoi nous avons concentré notre étude sur cette population."

Il a ajouté : "Plus la maladie est élevée, plus le degré de méthylation est aberrant. Dans environ 20 à 30 pour cent des patients, cette méthylation aberrante est associée à la chimiorésistance. Notre stratégie de prétraitement a renversée cela."

«Nous sommes en train d'adapter les traitements pour obtenir un traitement plus personnalisé, et nous sommes très enthousiasmés par le potentiel pour aider à rendre la chimiothérapie et autres traitements plus bénéfiques pour les patients atteints de cancer», dit le Dr Cerchietti.

Aug. 1, 2013 — Researchers have discovered how an experimental drug is capable of completely eradicating human lymphoma in mice after just five doses. The study, led by researchers at Weill Cornell Medical College, sets the stage for testing the drug in clinical trials of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), the most common subtype of non-Hodgkin lymphoma, itself the seventh most frequently diagnosed cancer in the U.S.


In the journal Cell Reports, published today online, the scientists describe how the powerful master regulatory transcription factor Bcl6 regulates the genome, ensuring that aggressive lymphomas survive and thrive. They also show how the Bcl6 inhibitor, developed at Weill Cornell, effectively gums up the protein, stopping it from working.

While Bcl6 is active in a number of cancers, including leukemia and breast cancer, work testing a Bcl6 inhibitor is most advanced in DLBCL. "That's because we desperately need a new strategy to treat this lymphoma -- many patients are resistant to currently available treatments," says the study's senior investigator, Dr. Ari Melnick, Gebroe Family Professor of Hematology/Oncology and director of the Raymond and Beverly Sackler Center for Biomedical and Physical Sciences at Weill Cornell.

Dr. Melnick developed the first BCL6 inhibitors nine years ago, and has continued to improve upon the design of these drugs so they could be used to treat cancer patients. He has since collaborated with colleagues at many institutions in a systemic effort to understand how both Bcl6 and its inhibitor drugs function.

In a study published in March in Nature Immunology, Dr. Melnick and his team reported that it is possible to shut down Bcl6 in DLBCL without affecting its vital role in the T cells and macrophages needed to support a healthy immune system. The protein has long been considered too complex to target with a drug as it also is crucial to proper function of many immune system cells, not just B cells gone bad.

That finding suggested Bcl6 inhibiting drugs may have few side effects, says Dr. Melnick, who is also a hematologist-oncologist at NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

The latest study was designed to understand exactly how Bcl6 promotes DLBCL.

Transcription factors are responsible for either inhibiting or promoting the expression of genes, and master regulatory transcription factors are like transcription factors on steroids: their actions regulate thousands of genes in different kinds of cells. Bcl6 can control the type of immune cell that develops in the bone marrow -- pushing them to become B cells, T cells, or macrophages -- and it has a primary role in the developmental phase of B cells, during which they generate specific antibodies against pathogens.

The researchers found that in order to help B cells produce antibodies against an infection, Bcl6 "builds a huge shopping mall-style complex" that sits on top of a stretch of the genome. By binding onto these genes, Bcl6 deactivates the DNA, stopping genes from producing RNA and proteins. "Bcl6 acts like a barcode reader. When it sees that barcode -- the DNA sequence -- it attaches there," Dr. Melnick.

Normally, the protein complex goes away after an immune reaction has been successfully mounted against the pathogen. But when it doesn't, and remains stuck to the genes, DLBCL can result. That's because Bcl6 is inhibiting genes that stop cells from dividing and that sense damage to the genome, Dr. Melnick says. "We now know the genes that Bcl6 is repressing and how that helps lymphoma develop and survive."

Bcl6 also has a second, independent function that Dr. Melnick says acts like a switch on railroad track that routes a train in one direction or another. One track is needed when antibodies are required for an immune response, while the other keeps B cells in a constant state of division.

The researchers found that in order for DLBCL to survive, Bcl6 needs to maintain both its shopping mall protein complex and keep the train tracks on the path toward B cell division.

To their surprise, they also found that both the complex and the train switch attach to the Bcl6 protein at the same site. "They fit into the same keyholes on Bcl6," Dr. Melnick says. "There are two identical binding sites on the protein surface."

Even better, the Bcl6 inhibitor they developed was designed to fit into that same keyhole.

"This is wonderfully serendipitous -- our drug just happens to be able to overcome both of the biological mechanisms that are key to survival of aggressive lymphoma," Dr. Melnick says, adding that the inhibitor completely eradicated DLBCL in mice in a short time, with no detectable side effects.

The team is conducting additional research toward an investigational new drug application from the federal Food and Drug Admission.

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1 août 2013 - Des chercheurs ont découvert comment un médicament expérimental est capable d'éradiquer complètement le lymphome humain chez la souris après seulement cinq doses. L'étude, menée par des chercheurs de Weill Cornell Medical College, prépare le terrain pour tester le médicament dans les essais cliniques de grande lymphome diffus à cellules B (LMNH-B), le sous-type le plus commun de lymphome non hodgkinien, lui-même le septième cancer le plus fréquemment diagnostiqué aux États-Unis


Dans les articles de la revue Cell, publiés aujourd'hui en ligne, les scientifiques décrivent comment le puissant facteur clé de transcription Bcl6 régule le génome, en s'assurant que les lymphomes agressifs survivent et s'épanouissent. Ils montrent également comment l'inhibiteur Bcl6, développé au Weill Cornell, efface la protéine, l'arrêtant de travailler.

Alors que Bcl6 est actif dans un certain nombre de cancers, dont la leucémie et le cancer du , le travail pour tester un inhibiteur Bcl6 est le plus avancé dans DLBCL. «C'est parce que nous avons désespérément besoin d'une nouvelle stratégie pour traiter ce lymphome - de nombreux patients sont résistants aux traitements actuellement disponibles», dit le chercheur principal de l'étude, le Dr Ari Melnick.

Le Dr Melnick a développé les premiers inhibiteurs BCL6 il y a neuf ans, et a continué à améliorer la conception de ces médicaments afin qu'ils puissent être utilisés pour traiter les patients atteints de cancer. Il a depuis collaboré avec des collègues de nombreuses institutions dans un effort systématique pour comprendre comment fonctionnent Bcl6 et le médicament l'inhibiteur de Bcl6.

Dans une étude publiée en Mars dans Nature Immunology, le Dr Melnick et son équipe ont indiqué qu'il est possible d'arrêter Bcl6 dans DLBCL sans affecter son rôle essentiel dans les cellules T et les macrophages nécessaires pour soutenir un système immunitaire sain. La protéine a longtemps été considéré comme trop complexe pour cibler avec un médicament parce qu'elle est également cruciale pour le bon fonctionnement de nombreuses cellules du système immunitaire, non seulement les cellules B qui ont mal tournées.

Cette constatation suggère que les médicaments inhibiteurs de Bcl6 peuvent avoir quelques effets secondaires, explique le Dr Melnick, qui est aussi un hématologue-oncologue.

La dernière étude a été conçue pour comprendre exactement comment Bcl6 favorise LMNH-B.

Les facteurs de transcription sont responsables soit d'inhiber ou de favoriser l'expression des gènes, et les maître facteurs de transcription réglementaires sont comme des facteurs de transcription sur les stéroïdes: leurs actions réglementent des milliers de gènes dans différents types de cellules. Bcl6 peut contrôler le type de cellule immunitaire qui se développe dans la moelle osseuse - les poussant à devenir des lymphocytes B, des lymphocytes T, des macrophages ou -  il a un rôle primordial dans la phase de développement des cellules B, au cours de laquelle ils produisent des anticorps spécifiques contre les agents pathogènes.

Les chercheurs ont constaté que, afin d'aider les lymphocytes B qui produisent des anticorps contre une infection, Bcl6 "construit un immense "complexe commercial" qui se trouve au-dessus d'un tronçon du génome. En se fixant sur ces gènes, Bcl6 désactive l'ADN, arrête les gènes et la prodiction des protéines. "BCL6 agit comme un lecteur de code à barres quand il voit le code à barres. - La séquence d'ADN - il attache là.

Normalement, le complexe protéique disparaît après une réaction immunitaire monté avec succès contre l'agent pathogène. Mais quand ce n'est pas le cas, il reste coincé aux gènes, et la maladie DLBCL peut en résulter. C'est parce que Bcl6 inhibe les gènes qui arrêtent les cellules de se diviser et endommage le génome, selon le Dr Melnick. «Nous savons maintenant que les gènes Bcl6 est répressif et comment cela aide lymphome à se développer et à survivre."

Bcl6 a aussi une deuxième fonction, indépendante que le Dr Melnick dit que Bcl6 agit comme un interrupteur sur la voie de chemin de fer qui achemine un train dans un sens ou dans l'autre. Un sens est nécessaire lorsque des anticorps sont nécessaires pour une réponse immunitaire, tandis que l'autre conserve les cellules B dans un état constant de division.

Les chercheurs ont constaté que, pour LMNH-B pour survivre, Bcl6 doit maintenir à la fois son complexe de protéines de centre commercial et garder la voie ferrée sur la voie de la division cellulaire B.

À leur grande surprise, ils ont aussi constaté que tant le complexe commerciale que le commutateur de train se fixent à la protéine Bcl6 sur le même site. "Ils s'inscrivent dans les mêmes trous de serrure Bcl6», explique le Dr Melnick. "Il existe deux sites de liaison identiques à la surface des protéines."

Encore mieux, l'inhibiteur Bcl6 ils ont développé a été conçu pour s'intégrer dans ce même trou de  serrure.

«C'est merveilleusement heureux hasard - notre médicament se trouve être en mesure de surmonter les deux mécanismes biologiques qui sont essentielles à la survie du lymphome agressif», explique le Dr Melnick, ajoutant que l'inhibiteur a complètement éradiquée LMNH chez les souris dans un court laps de temps, sans effets secondaires détectables.

L'équipe travaille vers une demande de nouveau médicament expérimental par la FDA.

Mar. 3, 2013 — The powerful master regulatory transcription factor called Bcl6 is key to the survival of a majority of aggressive lymphomas, which arise from the B-cells of the immune system. The protein has long been considered too complex to target with a drug since it is also crucial to the healthy functioning of many immune cells in the body, not just B cells gone bad.

Le puissant facteur de transcription appelé Bcl6 est la clé de la survie de la majorité des lymphomes agressifs qui viennent des cellules B du système immunitaire. La protéine a longtemps été considéré comme trop compliqué à cibler avec un médicament parce qu'elle est importante pour le fonctionnement de nombreuses cellules du système immunitaire.

But now, in the journal Nature Immunology, researchers at Weill Cornell Medical College report that it is possible to shut down Bcl6 in the cancer, known as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), while not affecting its vital function in T cells and macrophages that are needed to support a healthy immune system.

Maintenant des chercheurs rapportent que c'est possible de fermer Bcl6, connu comme les cellules B du lymphome sans affecter ses fonctions vitales .


"The finding comes as a very welcome surprise," says the study's lead investigator, Dr. Ari Melnick, Gebroe Family Professor of Hematology/Oncology and director of the Raymond and Beverly Sackler Center for Biomedical and Physical Sciences at Weill Cornell.

Cette découverte est bienvenue et une belle surprise.

"This means the drugs we have developed against Bcl6 are more likely to be significantly less toxic and safer for patients with this cancer than we realized," says Dr. Melnick, who is also a hematologist-oncologist at NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

Cela signifie que nous avons développé contre Bcl6 des médicaments qui sont moins toxiques et plus sécuritaires que nous le pensions.

If Bcl6 is completely inhibited, patients might suffer from systemic inflammation and atherosclerosis. Weill Cornell researchers conducted this new study to help clarify possible risks, as well as to understand how Bcl6 controls the various aspects of the immune system.

Les chercheurs ont fait cette étude pour clarifier le niveau de risque et pour comprendre comment bcl6 contrôle les aspects variés du système immunitaire.

DLBCL is the most common subtype of non-Hodgkin lymphoma -- the seventh most frequently diagnosed cancer -- and many of these patients are resistant to currently available treatments.

"Scientists have been searching for the right answer to treat this difficult lymphoma, which, after initial treatment, can be at high risk of relapse and resistant to current therapies," Dr. Melnick says. "Believing that Bcl6 could not be targeted, some researchers have been testing alternative therapeutic approaches. This study strongly supports the notion of using Bcl6-targeting drugs."

In fact, the findings in this study were inspired from preclinical testing of two Bcl6-targeting agents that Dr. Melnick and his Weill Cornell colleagues have developed to treat DLBCLs. These experimental drugs are RI-BPI, a peptide mimic, and the small molecule agent 79-6.

Dr. Melnick says the discovery that a master regulatory transcription factor can be targeted offers implications beyond just treating DLBCL. Recent studies from Dr. Melnick and others have revealed that Bcl6 plays a key role in the most aggressive forms of acute leukemia, as well as certain solid tumors.

Transcription factors are responsible for either inhibiting or promoting the expression of genes, and master regulatory transcription factors are the equivalent of the CPU of a computer -- their actions regulate thousands of genes in different kinds of cells. For example, Bcl6 can control the type of immune cell that develops in the bone marrow -- playing many roles in the development of B cells, T cells, macrophages and other cells -- including a primary and essential role in enabling B-cells to generate specific antibodies against pathogens.

"When cells lose control of Bcl6, lymphomas develop in the immune system. Lymphomas are 'addicted' to Bcl6, and therefore Bcl6 inhibitors powerfully and quickly destroy lymphoma cells," Dr. Melnick says.

The big surprise in the current study is that rather than functioning as a single molecular machine, Bcl6 instead seems to function more like a Swiss Army knife, using different tools to control different cell types. This multi-function paradigm could represent a general model for the functioning of other master regulatory transcription factors.

"In this analogy, the Swiss Army knife, or transcription factor, keeps most of its tools folded, opening only the one it needs in any given cell type," Dr. Melnick says. "For B cells, it might open and use the knife tool; for T cells, the cork screw; for macrophages, the scissors. The amazing thing from a medical standpoint is that this means that you only need to prevent the master regulator from using certain tools to treat cancer. You don't need to eliminate the whole knife," he says. "In fact, we show that taking out the whole knife is harmful since the transcription factor has many other vital functions that other cells in the body need."

Prior to these study results, it was not known that a master regulator could separate its functions so precisely.

Avant ces études, on ne savait pas qu'un régulateur pouvait séparer ces fonctions si précisément.

"Now we know we can take out a specific tool -- to shut down a specific part of the protein -- that causes the disease we want to treat."

Maintenant que nous savons,nous pouvons nous occuper de faire un outil spécifique pour fermer une partie de la protéine qui cause la maladie que nous pouvons traiter.

Researchers hope this will be a major benefit to the treatment of DLBCL and perhaps other disorders that are influenced by Bcl6 and other master regulatory transcription factors.

Les chercheurs espèrent ce sera un bénéfice majeur pour le traitement du lymphome en question et peut-être d'autres désordres qui sont influencés par Bcl6.

Science Daily — Researchers at the Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University have discovered a genetic signature identifying cases of lymphoma that are uniquely susceptible to a newly developed molecular targeted therapy. As a result, physicians organizing clinical trials of the new therapy will be able to enroll patients who’ll be most likely to benefit from it.

Les chercheurs ont découvert une signature génétique qui identifie les cas de lymphomes qui sont susceptibles de réagir à une nouvelle thérapie nouvellement découverte. Comme résultat de ça, les médecins seront capables de classer les patients en groupe de ceux qui vont réagie au traitement et groupe de patients qui ne réagiront pas.

The research was led by Dr. Ari Melnick, assistant professor of developmental & molecular biology and medicine at Einstein, who also developed the new  lymphoma therapy. The study appears in the February 20 issue of the Proceedings of the National Academy of Sciences.

La recherche a été conduite par le docteur Ari Melnick qui a aussi développé la thérapie.

Each year more than 60,000 Americans are diagnosed with B cell lymphomas—tumors of cells of the immune system that include Hodgkin’s and non-Hodgkin’s lymphomas. B cells are the immune-system cells that make antibodies. Genetic aberrations can cause B cells to multiply uncontrollably, causing B cell lymphomas.

Dr. Melnick’s study focused on a gene called BCL6. The protein it codes for is a transcriptional repressor, which means that it can shut off the functioning of genes in B cells and other cells of the immune system and prevent them from being expressed. The BCL6 protein is normally produced only during a specific stage of B cell development and is never made again. But deregulation of BCL6 can cause the protein to be produced when it shouldn’t be. The unwelcome presence of the BCL6 protein blocks the expression of important genes that normally protect cells from becoming cancerous. As a result, malignant B-cell lymphomas occur.

L'étude du docteur Melnick a mis le focus sur un gène appelé BCL6. La protéine que ce gène code peut fermer le fonctionnement du gène dans les cellules B et de d'autres celllules dans le système immunitaire et prévenir l'expression de ce gène. LA protéine BCL6 est produite uniquement à un certain moment du développement de la cellulle B et n'est jamais reproduite par la suite. Mais le dérangement de BCL6 peut causer la production de la protéinen quand il n'y aurait pas lieu. La présence inoportune de cette protéine bloque le fonctionnement d'autres gènes qui normalement protèege du cancer. Comme résultat de ce processus le lymphome de celllule-B se produit.

Mutations or chromosomal rearrangements that deregulate BCL6 are responsible for many cases of diffuse large B cell lymphoma—an aggressive cancer that accounts for up to 30 percent of newly diagnosed non-Hodgkin’s lymphoma cases. In a 2004 Nature Medicine article, Dr. Melnick and colleagues described a peptide, which they dubbed BPI, that showed promise in treating B-cell lymphomas by specifically blocking the cancer-causing effects of the BCL6 protein. But until now, there has been no way to distinguish between diffuse large B cell lymphomas that are caused by BCL6 deregulation and those cases in which BCL6 is expressed but doesn’t actually drive the cancer.

Dr. Melnick reasoned that those diffuse large B cell lymphomas that are caused by BCL6 deregulation should have a characteristic “signature” in which the genes targeted by the BCL6 protein are either  expressed (turned on) or not expressed. The researchers used state-of-the-art genomics technology to analyze a panel of diffuse large B cell lymphoma cell lines.  They found a set of 485 BCL6-controlled genes and confirmed that all lymphomas with the BCL6 signature are killed by BPI while lymphomas without the signature are resistant to the therapy.

“Suitable lymphoma patients—those whose tumor cells exhibit this BCL6 signature --will  now have access to a potent and specific therapy that is unlikely to cause the side effects associated with chemotherapy drugs,” says Dr. Melnick. “At the same time, lymphoma patients who don’t fit this genetic profile will be spared a drug treatment that would be ineffective for them.”

"Les patients dont la tumeur montre la siganture BCL6 auront déjormais un puissant et spécifique traitement."

Other Einstein scientists involved in the study were Jose M. Polo, Leandro Cerchietti, Kenny Ye and John M. Greally. The researchers also included Przemyslaw Juszczynski and Margaret Shipp of the Dana-Farber Cancer Institute and Stefano Monti of the Broad Institute.